Die Frage, wie die Zellen eines Organismus werden, was sie sind, zählt zu den derzeit aufregendsten Forschungsgebieten der Biologie. Wie reifen Zellen, die alle die gleiche genetische Information besitzen, zu Spezialisten mit definierten Aufgabengebieten heran, die beispielsweise als Muskel-, Nerven-, Blut- oder Fettzellen hocheffizient ihren Dienst tun. Wissenschaftler des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch haben zusammen mit Forschern des Universitätshospitals Kopenhagen (Dänemark) einen grundlegenden Mechanismus erkannt, der erklärt, auf welche Weise bestimmte Erbanlagen angeschaltet werden. Offenbar gilt es, die Gene gezielt “auszupacken”. Die Forschungsarbeit von Dr. Askov Pedersen, Dr. Elisabeth Kowenz-Leutz, Dr. Achim Leutz und Dr. Claus Nerlow ist jetzt in der Fachzeitschrift “Genes & Development” (Vol 15, pp 3208-3216) * erschienen. Den Weg zu dieser Erkenntnis hatten Dr. Kowenz-Leutz und Dr. Leutz bereits vor einigen Jahren mit ihren bahnbrechenden Arbeiten über die Aktivierung von Genen im blutbildenden System vorgezeichnet.

Der menschliche Organismus besteht aus schätzungsweise 100 Billionen Zellen, von denen jede einzelne weiß, was sie wann und wo zu tun hat: Rote Blutzellen transportieren Sauerstoff, weiße Blutzellen engagieren sich im Abwehrkampf gegen gefährliche Eindringlinge, Drüsenzellen produzieren lebensnotwendige Hormone, Muskelzellen bewegen die Augen, Nervenzellen übermitteln Befehle des Gehirns. Insgesamt verfügt der erwachsene Mensch über rund 350 derart spezialisierte Zelltypen. Eine der aufregendsten Fragen moderner biologischer Forschung ist, wie die Zellen werden, was sie sind. Denn alle Zellspezialisten gehen aus einer einzigen Zelle - der befruchteten Eizelle - hervor, die sich wieder und wieder teilt. Ihre Nachfahren bilden die verschiedenen Gewebe und Organe des menschlichen Körpers.

Schaltzentrale dieser komplexen Entwicklungsvorgänge sind die Gene im Kern jeder Zelle. Da jede Zelle die gleiche genetische Ausstattung enthält und nach den gleichen genetischen Informationen handelt, muss es Mechanismen geben, die dafür sorgen, dass eine Zelle nur die für ihren Werdegang zum Spezialisten notwendigen speziellen Gene “anschaltet”: Jeder Zelltyp “exprimiert” andere Gene. Während der Entwicklung einer noch jungen, “unbedarften” Zelle zum charakteristischen “Typ” bilden sich ebenso charakteristische Muster der Gen-expression aus. Das korrekte Ausbilden dieses Musters ist die Voraussetzung dafür, dass beispielweise innere Organe, Muskeln oder Haut das ganze Leben lang funktionsgerecht arbeiten. Fehler in der Musterbildung haben fatale Folgen: Defekte und Krankheiten, beispielsweise Krebs, können entstehen.

Wie sorgt die Natur dafür, dass nur bestimmte Gene angeschaltet, von den dafür zuständigen Helfern (Enzymen) abgelesen und in Proteine übersetzt werden? Dieser zentralen Frage gehen die Wissenschaftler schon seit Jahrzehnten nach. Langsam entwickelt sich Baustein für Baustein ein gleichermaßen komplexes wie interessantes Bild.

Von großer Bedeutung ist die “Verpackung” der Gene. Molekular betrachtet sind Gene bestimmte Abschnitte des Erbmoleküls DNS (Desoxyribonukleinsäure), das ausgespannt etwa zwei Meter lang ist. Damit dieses Riesenmolekül in den Zellkern passt - er misst im Durchmesser etwa einen Hunderstelmillimeter - muss es nach allen Regeln der Kunst verpackt werden.

Sichtbar wird die Verpackungskunst der Natur, schaut man sich mit dem Elektronenmikroskop die extrem verknäulte DNS an. Dann ist zu erkennen, dass sich der DNS-Faden wie das Garn um die Garnrolle um unzählige Proteinkerne wickelt. Jeder dieser winzigen Kerne besteht aus acht Eiweißkugeln, so genannten Histonen. Diese “Grundeinheit” der DNS-Verpackung nennen die Biologen “Nukleosom”.

Die Nukleosomen sind allerdings sehr viel mehr als bloßes “Verpackungsmaterial”: Sie steuern die Zugänglichkeit der DNS für bestimmte Proteine, die Gene ablesen und somit die genetische Information umsetzen können. Die Information genau dieser Erbanlage wird dann von den zellulären Eiweiß-Produktionsstätten in ein Protein mit einer definierten Funktion übersetzt. Dieses Protein kann dann beispielsweise im Zusammenspiel mit weiteren Proteinen dafür sorgen, dass sich eine Zelle für eine bestimmte Aufgabe spezialisiert und zum Beispiel zu einer Abwehrzelle des Bluts oder zu einer energiespeichernden Fettzelle heranreift. Im Fachjargon wird diese “Berufsausbildung” einer Zelle Differenzierung genannt.

Wissenschaftlern des MDC unter Leitung von Dr. Achim Leutz und dänischen Forschern ist es gelungen, dem noch unvollständigen Bild der genetischen Musterbildung einen weiteren zentralen Baustein hinzuzufügen. Sie erkannten an Differenzierungswegen von Vorläufer-(Stamm-)zellen einen grundlegenden molekularen Mechanismus. Er spielt bei der Entstehung von Fettzellen und auch bei der Differenzierung von blutbildenden Stammzellen zu bestimmten weißen Blutzellen eine ausschlaggebende Rolle und ist bei der Entstehung von Blutkrebs - der Leukämogenese - gestört.

Wie auf einem Rangierbahnhof

Die entscheidende Frage, der die Wissenschaftler nachgingen war, wie die Enzyme, welche die Information von der DNS ablesen, konkret zum richtigen Gen geleitet werden. Sie erkannten, dass ein Transkriptionsfaktor namens C/EBP einen hochmolekularen Enzymkomplex (SWI/SNF) rekrutiert, der die Verpackung der DNS ändern kann. Die Nukleosomen werden gleichsam beiseite gerückt, um Gene “freizulegen”. Das ganze Geschehen gleicht einem Rangierbahnhof, auf dem Waggons je nach Bedarf hin und her bewegt werden, um freie Durchfahrten zu schaffen. Anschließend werden die noch fehlenden Komponenten für das Ablesen der Differenzierungsgene vom gleichen C/EBP-Faktor hinzugeführt.

Dieser Mechanismus ist deshalb von so grundlegender Bedeutung, weil es ganz danach aussieht, als würde bei heranreifenden Zellen auf einer frühen “Ausbildungsstufe” zum Spezialisten einmal die DNS-Verpackung geändert - und dabei bleibt es fortan. Ein Muster ist entstanden, nach dem bestimmte Gene abgelesen werden und andere nicht. Die Zelle besitzt nach wie vor das komplette genetische Wissen - aktiv genutzt wird aber nur noch das, was Verpackungseinheiten frei gegeben haben.

Der von den MDC-Wissenschaftlern entdeckte Mechanismus ist ein weiterer Hinweis dafür, dass die Gene nur eine Komponente der Vererbung darstellen: Epigenetische Phänomene - das heißt, die Weitergabe von Erbinformation, die nicht über die DNS erfolgt - scheinen für die Verwertung der Informationen

ebenso bedeutsam zu sein wie die Gene selbst.

*Cooperation between C/EBPalpha TBP/TFIIB and SWI/SNF recruiting domains is required for adipocyte differentiation

Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin

Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax:  +49 (0) 30 94 06 - 38 33

e-mail: presse@mdc-berlin.de
http://www.mdc-berlin.de/de/news