Nr. 7/ 14. Februar 2002
Hakai - ein zerstörerisches Molekül
MDC-Zellbiologen machen neue Entdeckung
Was Zellen zusammenhält und was sie aus ihrem Zellverband
ausbrechen lässt, mit diesen Fragen, die für die Entwicklung von Lebewesen und
bei der Entstehung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) bei einigen
Krebserkrankungen eine Rolle spielen, beschäftigten sich Molekular- und
Zellbiologen seit vielen Jahren. Die Forschungsgruppe von Prof. Walter
Birchmeier vom Max Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
erforscht Moleküle, die Zellen wie Kitt fest miteinander verbinden, so genannte
Adhäsionsmoleküle. Dabei konnten die Forscher Moleküle identifizieren, die
diesen Zellkitt lösen und Zellen zu Vagabunden machen. Jetzt haben Dr. Yasuyuki
Fujita und Prof. Birchmeier gemeinsam mit Wissenschaftlern des
Forschungsinstituts für Molekulare Pharmakologie (FMP, ebenfalls Berlin-Buch)
sowie der Universitäten Erlangen und Köln ein weiteres zerstörerisches Molekül
entdeckt. Es bricht nicht nur den Kitt auf, sondern sorgt zugleich dafür, dass
wichtige Zellanker abgebaut werden. Diesem Molekül haben Dr. Fujita und Prof.
Birchmeier den beziehungsreichen Namen “Hakai” (japanisch für Zerstörung)
gegeben. Ihre Forschungsarbeit ist jetzt in dem renommierten
Wissenschaftsjournal Nature Cell Biology (Vol.
4, Nr. 2)* erschienen.
Das von den MDC-Forschern entdeckte Molekül Hakai bindet an das Adhäsionsmolekül E-Cadherin in Epithelzellen. E-Cadherin ist ein transmembranes Protein, das heißt, es geht durch die Zellmembran hindurch und ragt in das Zellinnere. Dort ist es fest verankert mit einem weiteren Bindemolekül, dem beta-Catenin (lat. Catena – die Kette). Epithelzellen kleiden die Oberfläche des Körpers und sein Inneres aus. Zu ihnen gehören etwa Hautzellen, Zellen der Brustdrüse, des Mund- und Rachenraums, des Magen-Darm-Trakts, der Bauchspeicheldrüse, der Nieren und der Geschlechtsorgane.
Über 90 Prozent der gefährlichen Karzinome bilden sich aus Epithelzellen. Verliert die Zelle das E-Cadherin, kann sie sich in eine mesenchymale, eine bindegewebsartige, Zelle umwandeln. Diese Zelle ist jetzt in der Lage, zu wandern. Sie dringt in anderes Gewebe ein, sie wird invasiv. “Das ist ein erster wichtiger Schritt bei der Tumorentstehung”, erläutert Prof. Birchmeier diesen Vorgang. Die Fähigkeit von Epithelzellen, sich in mesenchymale Zellen umzuwandeln, spielt jedoch nicht nur bei der Bildung von Karzinomen, sondern auch bei der Entwicklung von Lebewesen eine wichtige Rolle.
Was macht Hakai nun genau? Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Hakai sich an E-Cadherin anhängt, wenn dieses Adhäsionsmolekül durch bestimmte Enzyme, so genannte Tyrosin-Kinasen, aktiviert wird. Wissenschaftler sprechen dabei von phosphorylieren, was in diesem Fall nichts anderes bedeutet, als dass Hakai E-Cadherin und das dazugehörige beta-Catenin markiert. Damit ist auch der Zellkontakt zu anderen Epithelzellen unterbrochen. Jetzt lockt Hakai in einem zweiten Schritt das Kontrollsystem für Proteine in der Zelle herbei. Dieses Ubiquitin-System sortiert die Adhäsionsmoleküle als verdorbene Ware aus und macht ihnen den Garaus.
Diese Qualitätskontrolle sorgt normalerweise dafür, dass veränderte und defekte Proteine im Organismus keinen Schaden anrichten können. Offenbar ist es ein grundlegendes, lebensnotwendiges System für den Erhalt eines gesunden Organismus. Denn es hat sich zum Beispiel in der Bäckerhefe, einem einfachen Organismus, über Jahrmillionen der Entwicklungsgeschichte der Lebewesen erhalten. Untersuchungsergebnisse aus der Bäckerhefe lassen sich deshalb, so die Wissenschaftler, auch auf höhere Lebewesen übertragen.
Die Funktion von E-Cadherin bei der Entwicklung von Karzinomen ist intensiv erforscht worden. “Möglicherweise”, so Prof. Birchmeier, “ist Hakai ein Onkogen, das, wenn es verändert ist, über verschiedene Schritte eine gesunde Zelle in eine Tumorzelle umwandeln und ihre Metastasierung auslösen kann, indem es die Zell-Kontakte zerhackt.” Jetzt wollen die MDC-Zellbiologen untersuchen, ob Hakai in menschlichen Tumorzellen erhöht aktiv ist und dort als Onkogen wirkt.
*Hakai,
a c-cbl-like protein, ubiquitinates and induces endocytosis of the E-Cadherin
complex Yasuyuki
Fujita1,5¶, Gerd Krause2, Martin Scheffner3,
Dietmar Zechner1, Hugo E. Molina Leddy1, Jürgen Behrens1,4,
Thomas Sommer1 and Walter Birchmeier1,6 1Max-Delbrück-Center
for Molecular Medicine (MDC), Robert-Rössle-Str. 10, 13125 2Forschungsinstitut fuer
Molekulare Pharmakologie (FMP), Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany 3University
of Köln, 4Present address: University of
Erlangen, Nikolaus-Fiebiger-Center, Glueckstr. 6, 91054 Erlangen, Germany e-mail: 5fujita@mdc-berlin.de or 6wbirch@mdc-berlin.de
Barbara Bachtler
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