Nr. 2/6. Januar 2010
Neue Erkenntnisse über Kontrolle der zellulären Proteinproduktion
Forscher des
Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch haben neue
Erkenntnisse über die Kontrolle der zellulären Proteinproduktion gewonnen. Mit
Hilfe gentechnisch veränderter Mäuse konnten sie jetzt erstmals nachweisen,
dass ein evolutionär konservierter Regulationsmechanismus der Proteinproduktion
auch in hoch entwickelten Säugetieren von großer Bedeutung ist. Die
grundlegenden Ergebnisse von Dr. Klaus Wethmar, Prof. Achim Leutz und
Mitarbeitern könnten helfen, neue Therapien und Medikamente gegen Erkrankungen
wie beispielsweise Krebs zu entwickeln. (Genes & Development, doi:
10.1101/gad.557910).*
Proteine sind die Grundbausteine jeder lebenden Zelle. Die Baupläne der Proteine liegen verschlüsselt in der DNA von Genen vor. Diese Baupläne werden zunächst in Boten-RNA umgeschrieben, die dann als Vorlage zur Proteinproduktion dient. Manche RNAs besitzen so genannte kurze offene Leserahmen (upstream open reading frames, uORF), die die Proteinproduktion abhängig von der jeweiligen Zellphysiologie steuern. Solche uORF Krontrollbereiche kommen in sämtlichen Lebewesen von der Hefe bis zum Menschen vor. Sie sind vor allem in den Boten-RNAs wichtiger Regulatorproteine anzutreffen, die für die Teilung, die Spezialisierung, den Stoffwechsel und die Stressbewältigung von Zellen entscheidend sind.
Die MDC-Forscher um Prof. Leutz haben jetzt erstmalig in einem Mausmodell die physiologische Relevanz eines bei allen Wirbeltieren, einschließlich dem Menschen, konservierten uORF nachweisen und messen können. Dabei stellten sie fest, dass Mäuse, denen der uORF eines wichtigen Regulatorproteins fehlt, eine gestörte Leberregeneration und ein verändertes Knochenwachstum aufweisen. Diese Ergebnisse, verbunden mit dem Vorkommen von uORFs in zahlreichen weiteren Boten-RNAs, lassen die MDC-Forscher zum dem Schluß kommen, dass entwicklungsgeschichtlich konservierte uORFs weitreichende Regulationsfunktionen im lebenden Organismus haben könnten.
Die Forscher vermuten, dass die Steuerung der Proteinproduktion durch uORFs im Zusammenhang mit vielen Krankheiten, insbesondere auch Krebserkrankungen steht, da beispielsweise Wachstumsfaktoren oder Onkogene häufig uORFs besitzen. „Bisher gibt es praktisch keine Medikamente, die spezifisch auf die Kontrolle der Proteinproduktion durch uORFs einwirken“, erläutert Prof. Leutz. „Nachdem die regulatorische Funktion der uORFs jedoch höchst relevant ist, wäre es sinnvoll nach Medikamenten zu suchen, die die Funktion der uORFs beeinflussen können“, meint er.
*C/EBPβΔuORF
mice – a genetic model for uORF-mediated translational control in mammals Klaus Wethmar1,2, Valérie Bégay1,3,
Jeske J. Smink1,3, Katrin Zaragoza1,3, Volker Wiesenthal1,4,
Bernd Dörken2, Cornelis F. Calkhoven5 and Achim Leutz1,6,7 1) 2)
Charité, Campus Virchow Klinikum, University Medicine Berlin, Augustenburger
Platz 1, D-13353 Berlin, Germany. 3) These authors contributed equally to this study and
are listed in alphabetical order. 4)
Current address: Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V.,
Heinrich-Konen-Str. 1, 53227 Bonn, Germany. 5) Leibniz Institute for Age Research - Fritz Lipmann
Institute, Beutenbergstr. 11, D-07745 6) Department of Biology, Humboldt-University,
Invalidenstr. 43, D-10115 7) Corresponding author
Barbara Bachtler
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