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Physiologie und Pathophysiologie der MinK Related Peptides (KCNEs) – eine Familie von akzessorischen Untereinheiten für spannungsabhängige Kalium (Kv) Kanäle

KCNEs sind einfach membran-durchspannende akzessorische oder ß-Untereinheiten für spannungsabhängige Kalium (Kv) Kanäle. Sie können sich mit Kv-Kanal-a-Untereinheiten zusammenlagern und stabile, heteromere Kalium-Kanal-Komplexe bilden (Abbildung 1). Auf diese Weise können sie die Kanalfunktion teilweise dramatisch zu verändern. In der klinischen Praxis fallen KCNE-Untereinheiten vor allem dadurch auf, dass sporadische Mutationen und häufige Polymorphismen in KCNE-Genen beschrieben wurden, welche mit malignen Herzrhythmus-störungen wie dem angeborenen und erworbenen Long QT Syndrom (LQTS) assoziiert sind. Zudem ist in der letzten Zeit eine steigende Anzahl von Publikationen erschienen, die weitere Assoziationen von KCNE-Dysfunktion und anderen Erkrankungen wie dem Adenokarzinom des Magens, Epilepsie, Vorhofflimmern, Schizophrenie, frühzeitiger Myokardinfarkt und eingeschränkter Lungenfunktion beschreiben. Unser Wissen über die genauen Mechanismen, die zur Entstehung dieser KCNE-assoziierten Erkrankungen führen ist jedoch limitiert. Um die molekulare Pathogenese dieser Erkrankungen daher besser verstehen zu können, arbeiten wir in unserem Labor am Experimental & Clinical Research Center in Berlin-Buch mit KCNE-knockout Mäusen. Zur phänotypischen Charakterisierung der Mäuse bedienen wir uns sowohl molekularbiochemischer Verfahren als auch hämodynamischer, elektrophysiologischer und bildgebender Methoden.

















Abbildung 1. KCNE-Untereinheiten bilden heteromere Kaliumkanäle mit Kv-a-Untereinheiten. (A) Transmembranäre Topologie und (B) angenommene 4:2 Stochiometrie eines heteromeren Kv-Kanal-Komplexes mit KCNE-Untereinheit (rot) und Kv-a-Untereinheit (grün).

 

Auf diese Weise konnten wir erstmalig zeigen, dass KCNE-Gene nicht nur eine bedeutende Rolle bei der kardialen Repolarisation, sondern auch eine essentielle Rolle in verschiedenen Epithelien des Körpers spielen. KCNE2 ist z.B. maßgeblich an der Produktion der Magensäure und der Synthese von Schilddrüsenhormonen beteiligt. Zudem scheint die Deletion von KCNE2 zu einer Dysfunktion des Plexus Choroideus zu führen.
Aktuelle Projekte in unserem Labor sind auf die Erforschung der Rolle von KCNEs bei der Entstehung von kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz, genetisch bedingtem Vorhofflimmern und pulmonaler Funktion fokussiert.

Angewendete Methoden und Techniken

in vivo electrophysiology including Telemetry, ECG and Catheter-based EPU
cellular electrophysiology (Patch-Clamp)
Real-Time-quantitative PCR, Western Blot, Immunofluorescence, Histology  
Isolated perfused heart (Langendorff)
Calcium handling/Myocyte contraction studies (Ion-Optix)
Calcium Sparks - Confocal Microscopy

 
Funding

DFG
Fritz-Thyssen-Stiftung
Friede Springer Herz Stiftung
MDC/Charité