Alessandro Prigione: Ein Modell seltener Krankheiten

Der Wechsel von der Mitochondrien-Forschung zur Stammzellbiologie bot Alessandro Prigione ganz neue Perspektiven. Sein stammzellbasiertes Modell für mitochondriale Erkrankungen zeigt nun erste Erfolge.

„An Mitochondrien fasziniert mich unter anderem ihr Erbgut, das sich deutlich von der DNA im Zellkern unterscheidet. Für mitochondriale Erkrankungen gelten daher andere Regeln als für Störungen der Kern-DNA. Für Forscher stellt das eine besondere Herausforderung dar“, erklärt Dr. Alessandro Prigione. Mit seinem Forscherteam am MDC entwickelte er kürzlich das erste stammzellenbasierte Modell für mitochondriale Erkrankungen. Prigione, der sich sowohl mit Mitochondrien als auch mit Stammzellen beschäftigt, ist ein klarer Fürsprecher interdisziplinärer Forschungsansätze: „Es ist viel leichter, frische Ideen zu entwickeln, wenn man in mehreren Feldern zuhause ist oder unterschiedliche Experten im Team hat.“

Dr. Alessandro Prigione. Bild: MDC

Mitochondriale Erkrankungen werden über die Mutter vererbt

Als Zell-Kraftwerke sind Mitochondrien maßgeblich für die Energieversorgung des Körpers mitverantwortlich. Bei Kindern wirken sich mitochondriale Erkrankungen auf das Nervensystem, das Herz und die Muskeln aus, da diese Zellen besonders auf mitochondriale Energie angewiesen sind. Abhängig von der Schwere der Krankheit erreichen einige von ihnen nicht das Erwachsenenalter.

Anders als die Kern-DNA, die wir zu gleichen Teilen von beiden Elternteilen erben, wird mitochondriale DNA über die Mutter vererbt. Mit der Geburt eines „Drei-Eltern-Babys“ wurde im vergangenen Jahr der Beweis erbracht, dass eine Mitochondrien-Ersatztherapie möglich ist. Doch die meisten Frauen wissen gar nicht, ob sie Trägerinnen von mitochondrialen Erkrankungen sind. Zellen enthalten eine Vielzahl von Mitochondrien, die nicht alle identisch sind. Die Anzahl der krankhaft veränderten Mitochondrien kann variieren. Eine Frau, die in ihren Körperzellen nur einen geringen Anteil betroffener Mitochondrien besitzt, kann trotzdem Eizellen mit vornehmlich mutierten Mitochondrien bilden. Das fällt mitunter erst auf, wenn das neugeborene Kind unter einer mitochondrialen Erkrankung leidet.

Prigione entwickelt individuelle Modelle mittels iPS-Zellen

Bereits als Doktorand an der University of California in Davis beschäftigte sich Prigione mit mitochondrialen Erkrankungen. Als Postdoktorand am San Raffaele Scientific Institute in Mailand und dem Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik verlagerte er seinen Schwerpunkt zur Stammzellenforschung. „Ich bemerkte, dass die Stammzellenforschung sich sehr stark auf den Zellkern konzentrierte, Mitochondrien und der Energiestoffwechsel dagegen eher vernachlässigt wurden“, erklärt Prigione. Er untersuchte, wie sich Mitochondrien verändern, wenn Zellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen, so genannten iPS-Zellen, umprogrammiert werden. Damit schuf er die Grundlage für den Einsatz von Stammzellen bei Modellen zur Untersuchung mitochondrialer Erkrankungen. „In gewisser Weise bin ich jetzt wieder an meinem Ausgangspunkt angekommen – allerdings mit einer grundsätzlich anderen Perspektive und neuen methodischen Möglichkeiten“, sagt Prigione.

Modelle für mitochondriale Erkrankungen zu entwickeln ist nicht einfach. „Die ausgereiften Methoden, mit denen wir Gene im Zellkern modifizieren, funktionieren bei der mitochondrialen DNA einfach nicht“, erklärt der Forscher. Die Krankheiten lassen sich daher an Tiermodellen nicht gut untersuchen. Existierende zellbasierte Modelle stellen das Zusammenspiel zwischen mitochondrialen und Kern-Genen, das bei jeder Person anders ist, nur unzulänglich dar. Mit seiner Forschungsgruppe am MDC macht sich Prigione daher daran, ein individuelles, auf den Erkrankten zugeschnittenes Modell für mitochondriale Erkrankungen mit iPS-Zellen zu entwickeln. „Für einen personalisierten Ansatz bei der Behandlung seltener Krankheiten ist ein Modell, das aus Patientenzellen entwickelt wird, ideal“, erklärt er.

Nervenzellen (gelb) entwickeln sich aus Kolonien neuronaler Vorläuferzellen (blau), die wiederum von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden. Bild: Gizem Inak, AG Prigione, MDC

In einer kürzlich erschienenen Arbeit stellen Prigione und sein Team neuronale Vorläuferzellen als Modell für mitochondriale Erkrankungen vor. Die Wissenschaftler waren zunächst davon ausgegangen, dass diese Zellen lediglich einen Zwischenschritt in ihren Experimenten darstellen würden, bei denen sie iPS-Zellen zu Neuronen differenzierten. Sie stellten jedoch fest, dass die neuronalen Vorläuferzellen auf mitochondriale Atmung angewiesen sind. Damit war klar, dass sie sich als Modell für die Entwicklung von Medikamenten nutzen lassen. „Man sollte stets bereit sein, unerwartete Ergebnisse anzunehmen. Sie können wichtige biologische Funktionen aufdecken und beim Erreichen langfristiger Ziele helfen – auch wenn es nicht so läuft wie eigentlich geplant“, sagt Prigione. „Das Wichtigste dabei ist, belastbare Daten zu erheben. Das bedeutet, dass man das Modell, mit dem man arbeitet, genau kennen sollte.“ Mit Hilfe des neuen Modells testet das Forscherteam jetzt Wirkstoffe, die sich möglicherweise zur Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen eignen. Ganz oben auf ihrer Liste stehen dabei Arzneimittel, die bereits von den Zulassungsbehörden geprüft wurden. „Wenn es uns gelingt, ein Medikament zu finden, das bereits für andere Indikationen zugelassen ist, kürzt das die Testphase deutlich ab, und man kann viel früher mit Patientenstudien beginnen“, erklärt Prigione. Kooperationen mit Gruppen im Berlin Institute of Health beschleunigen diesen Prozess ebenfalls.

Seine beiden Standbeine in unterschiedlichen Feldern haben es Prigione ermöglicht, Stammzell- und Mitochondrien-Forschung auf neue und kreative Weise zu verbinden. Bei seinen bisherigen Karriereentscheidungen hat er immer auf seine Stärken gesetzt und sich von seinen Interessen und seiner Leidenschaft leiten lassen: „In der Wissenschaft läuft es oft ganz anders als geplant. Man sollte immer mehrere Strategien parat haben, damit man, wenn Plan A nicht funktioniert, gleich auf Plan B oder C zurückgreifen kann“, erklärt er. „Und natürlich braucht man viel Geduld. Das ist immer das Schwierigste.“

Pressemitteilung

Personalisierte Wirkstoffsuche ermöglicht Bekämpfung seltener Krankheiten

Für bestimmte seltene Krankheiten gibt es keine Heilung, denn der Forschung mangelt es an geeigneten Modellsystemen für Wirkstoff-Tests. Das gilt auch für Erkrankungen, die durch defekte Mitochondrien entstehen, den „Kraftwerken“ der Zelle. Eine personalisierte Screening-Strategie von Forschenden des MDC könnte nun Abhilfe schaffen. Sie verwenden umprogrammierte Zellen von Erkrankten und identifizierten bereits eine Substanz, die zukünftig als Medikament eingesetzt werden könnte. Weiterlesen ...

 


Carmen Lorenz1,2, Pierre Lesimple3,4,5, Raul Bukowiecki1, Annika Zink1,6, Gizem Inak1, Barbara Mlody1, Manvendra Singh1, Marcus Semtner1, Nancy Mah6, Karine Auré3,4,5, Megan Leong1, Oleksandr Zabiegalov1, Ekaterini-Maria Lyras6, Vanessa Pfiffer1, Beatrix Fauler7, Jenny Eichhorst9, Burkhard Wiesner9, Norbert Huebner1, Josef Priller2,6,8, Thorsten Mielke7, David Meierhofer7, Zsuzsanna Izsvák1, Jochen C. Meier1,10, Frédéric Bouillaud3,4,5, James Adjaye11, Markus Schuelke6, Erich E. Wanker1, Anne Lombès3,4,5, Alessandro Prigione1 (2017): „Human iPSC-derived neuronal progenitors are an effective drug discovery model for neurological mitochondrial DNA disorders.“ Cell Stem Cell. doi:10.1016/j.stem.2016.12.013

1Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft, Berlin; 2Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH ), Berlin;
 3INSERM, Institut Cochin, Paris, Frankreich; 4CNRS, Paris, Frankreich; 5Université Paris Descartes, Frankreich;
6Charité – Universitätsmedizin Berlin; 7Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Berlin; 
8DZNE, Berlin;
 9Leibniz Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Berlin; 10Zoological Institute, Braunschweig; 11Institut für Stammzellforschung regenerative Medizin, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf.

Carmen Lorenz und Pierre Lesimple sind Ko-Erstautoren. Anne Lombès und Alessandro Prigione sind Ko-Letztautoren.

Beitragsbild: Kolonien neuronaler Vorläuferzellen, die von menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden. Bild: Gizem Inak, AG Prigione, MDC