Das Immunsystem als Bildhauer
Das Immunsystem ist mehr als nur ein paar Liter Blut und Lymphe. Es sei irrsinnig komplex und gleichzeitig fantastisch, sagt Professor Michela Di Virgilio, Gruppenleiterin am MDC. Es sei „einfach großartig“, wie ein Gebilde aus Organen, Geweben und unzähligen Typen von Zellen, Molekülen und Genen so fehlerfrei arbeite. „Und es geht immer um Balance“, sagt sie. Der Körper soll sich schließlich nicht gegen sich selbst richten, sondern krankheitserregende Eindringlinge bekämpfen.
Dabei sei das körpereigene Abwehrsystem ausgesprochen einfallsreich. Weiße Blutzellen arbeiteten zum Beispiel wie Bildhauer aus einer DNA-Vorlage die vielfältigen Antikörper-Moleküle heraus. In ihrer neuen Publikation, die im Fachjournal Molecular Cell erschien, erklärt Di Virgilio, welcher Mechanismus die Hand des Bildhauers an die richtige Stelle führt.
Die Zeichnung des Antikörpers, anhand derer Michela Di Virgilio die Arbeitsweise von ZMYND8 im Interview erklärte
Zellen basteln Antikörper neu zusammen
Die Wissenschaftlerin skizziert einen Antikörper auf die Rückseite einer alten Publikation. Die Zeichnung erinnert an den Buchstaben Y, mit einem Sockel und zwei Armen, die sich nach links und rechts in die Höhe recken. Dieses Protein schwimmt in unzähligen Variationen in allen Körperflüssigkeiten und heftet sich mit den „Armen“ an die Moleküle von Bakterien, Viren und andere Fremdkörper, erklärt sie. Das Immunsystem verändert diese „variablen Regionen“ durch gezielte Brüche und Mutationen, um so viele verschiedene Krankheitserreger erkennen zu können. Sobald die Abwehrkräfte einen Eindringling erfasst haben, verfeinern sie die Erkennung. All das passiert in den B-Zellen, weißen Blutzellen, die im Knochenmark heranreifen.
„Dieser Teil bestimmt über die Effektorfunktion“, sagt die Forscherin und kreist auf ihrer Skizze den Sockel des Moleküls ein. Dieses „konstante Region“ genannte Teilstück bestimme über den Mechanismus, mit dem sich das Immunsystem den Pathogen entledigt. Die Zelle wählt aus fünf unterschiedlichen Sockelmodulen – und erschafft so aus einer einzigen Vorlage Antikörper-Moleküle mit fünf verschiedenen Funktionen.
Die Effektorfunktion der Antikörpermoleküle (Immunglobuline, Ig) wird durch den „Sockel“ der konstanten Region bestimmt. Sie bestimmt etwa auch, ob sie einzeln oder in Verbänden auftreten.
Sobald die Zelle die „Arme“ der Antikörper auf einen Sockel setzt, müssen Enzyme die DNA zerschlagen und neu verkitten. Eine heikle Angelegenheit. Denn wenn beide Stränge der Doppelhelix brechen, sei die Instandsetzung besonders schwierig, sagt Di Virgilio. Wenn Teile des Genoms aneinandergefügt werden, die nicht zusammengehören, kann Krebs entstehen. „Es gibt eine Balance zwischen den DNA-Brüchen auf der einen und der exakten Reparatur auf der anderen Seite.“ Wie die Zellen absichtlich erzeugte Defekte fehlerfrei ausbessern, ist in weiten Teilen immer noch rätselhaft. „Ursprünglich hat mich vor allem die Reparatur interessiert“, sagt Di Virgilio.
Eine Wende im Forschungsprojekt
In einem großangelegten Experiment hat Di Virgilios Team jene Proteine aus der Zelle gefischt, die aktiviert werden, während die „Sockel“-Regionen getauscht werden. Darunter war ein Protein namens ZMYND8, das an die DNA binden und von dort Informationen auslesen kann.
Es folgten viele lange Abende im Labor, an denen vor allem die Doktorandin Verónica Delgado-Benito nach den Reparaturenzymen fahndete, die mit ZMYND8 zusammenarbeiten. „Wir haben wirklich lange an einem Reperaturprozess mit ZMYND8 geforscht“, sagt Di Virgilio. „Irgendwann mussten wir uns eingestehen, dass es mit der Reparatur gar nichts zu tun hat.“ An dieser Stelle nahm das Forschungsprojekt eine Wende.
Das Protein hilft stattdessen, die DNA zu zerbrechen, nicht sie zu kitten. Dies fand das Forschungsteam an Zellen aus der Milz von Mäusen heraus – dem Organ, in dem die B-Zellen auf Moleküle von Krankheitserregern treffen sich weiterreifen. ZMYND8 helfe, das äußerst aggressive, ja „gefährliche“ Enzym namens Aktivierungs-induzierte Deaminase (AID) an die richtige Stelle zu führen, sagt Di Virgilio. Dort stößt es den Mechanismus an, der den Erbgutfaden wie ein Vorschlaghammer zertrümmert. „Wenn dieses Enzym anderswo im Genom zuschlägt, dann ist das sehr schlecht.“ Doch das Immunsystem hätte es geschafft, den Hammer an genau die richtige Stelle zu führen.
Das ist die eigentliche Form eines Antikörpermoleküls. In diesem molekularen Modell ist die konstante Region, der „Sockel“, in orange dargestellt; die „Arme“ der variablen Regionen in orange und gelb. Das Protein ist nur etwa 16 Nanometer breit.
„Es grenzt an ein Wunder, dass nicht öfter Blutkrebs entsteht“
Die Erbgutdefekte, die dabei entstehen, seien zunächst weder gut noch schlecht. „Es geht wieder um die richtige Balance.“ Trotzdem sei es erstaunlich, wie gut die Steuerungsprogramme des Immunsystems funktionierten. „Es grenzt an ein Wunder, dass Blutkrebs nicht häufiger entsteht“, sagt die Forscherin.
Denn Gelegenheiten dafür gäbe es viele. Die weißen Blutzellen vermehren sich „wie verrückt“, sie teilen sich alle paar Stunden und müssen dabei ihr Erbgut jedes Mal kopieren. Das biete viele Gelegenheiten für Fehler, die letztlich zu Krebs führen können, sagt Di Virgilio. Dazu kommen die vielen absichtlichen Erbgutveränderungen, die die Zellen für den Zusammenbau ihrer Antikörper erzeugen.
Zuletzt, nachdem die Forscherinnen ihre Ergebnisse schon aufgeschrieben hatten, gab es eine weitere Überraschung. Bei Diskussionen mit dem Immunologen und B-Zell-Experten Professor Klaus Rajewsky vom MDC hätten sie erkannt, dass ZMYND8 die Antikörper außerdem an anderer Stelle „verbessert“. Di Virgilio deutet auf die beiden Arme des Antikörpers auf ihrer Skizze. Auch zu den variablen Regionen des Antikörpers würde ZMYND8 das aggressive Enzym führen. Dort würde er durch zufällige Mutationen helfen, die Leistungsfähigkeit der Antikörper zu verbessern. „Wir haben ZMYND8 erstmals als einen Faktor beschrieben, der die Vielfalt von Antikörpern vermehrt“, sagt Di Virgilio und nennt dies einen „wichtigen Prozess“, damit der Organismus auf Krankheitserreger optimal reagieren kann.
Für Di Virgilio ist die Forschungsarbeit ein Beispiel für die gewundenen Pfade der Grundlagenforschung. Das etwas anderes herauskommt, als erwartet, liege in der Natur der Sache. „Das heißt aber nicht, dass wir nur im Dunklen stochern“, sagt die Wissenschaftlerin. „Vieles wissen wir zwar, aber vieles ist einfach noch unbekannt.“ Jedes Forschungsprojekt sei eine Expedition ins Unbekannte.
Literatur
Verónica Delgado-Benito, et al. (2018): „The Chromatin Reader ZMYND8 Regulates Igh Enhancers to Promote Immunoglobulin Switch Recombination.“ Molecular Cell. doi:10.1016/j.molcel.2018.08.042
