Die Spurenleserin kryptischer Proteine
An einem grauen Wintertag sitzt Dr. Melissa Birol an einem runden Tisch in ihrem Berliner Büro und macht Skizzen auf dem Whiteboard. Sie zeichnet Zellen, ihre Organellen und merkwürdige Kringel drumherum. Birol leitet die Arbeitsgruppe „Single Molecule Biophysics probing Quantitative Neuroscience“ am Berliner Institut für Medizinische Systembiologie des Max Delbrück Center (MDC-BIMSB). Mithilfe ihrer minimalistischen Illustrationen erklärt sie, wie sie ungewöhnliche Proteine untersucht, die keine stabile 3D-Struktur haben – und wie diese intrinsisch ungeordneten Proteine (IDPs) letztlich folgenschwere neurologische Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson verursachen.
Bis zu 40 Prozent der Proteine in unserem Körper sind ungeordnet. Jahrelang wurden sie von der Forschung ignoriert, weil man sie für unwichtig hielt, sagt Birol. Inzwischen weiß man, dass IDPs bei vielen Krankheiten eine Rolle spielen – darunter Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und unheilbare neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose. Bei Erkrankungen des Gehirns liefern sie die Grundkomponenten für die typischen Ablagerungen im Gewebe, die pathologischen Plaques. Dennoch weiß niemand, welche Funktionen IDPs im gesunden Körper erfüllen oder wie sie sich ansammeln.
Mit neuen Organoid-Modellen, die dem menschlichen Gehirn ähnlicher sind, und anspruchsvoller Bildgebungstechnologie will Birol herausfinden, wie diese rätselhaften Proteine im Normalfall funktionieren – und wie sie schließlich außer Kontrolle geraten und im Gehirn verklumpen.
Von der Physik zur Biomedizin
Biologie hat Birol nicht immer interessiert. Als sie in Griechenland zur Schule ging, konzentrierte sie sich auf Physik, Mathematik, Chemie und Kunst. Im Studium dachte sie kurz darüber nach, Design als Hauptfach zu wählen – sie malte und gestaltete gern. Doch ihre Eltern, beide Chemieingenieur*innen, waren dagegen. „Sie sagten, ich könne ja trotzdem malen“, erzählt Birol. Sie folgte ihrem Rat – und das nicht ungern. Physik habe sie von jeher fasziniert, sagt sie. Und so wurde das ihr Hauptfach.
Während des Masterstudiums am Imperial College in London nutzte sie theoretische Physik und Strukturmodellierung, um zu verstehen, wie Pflanzen über das Rubisco-Protein CO2 aus der Umgebung aufnehmen – ihr erster Ausflug in die Biologie.
Mithilfe der 3D-Röntgenkristallografie und Computersimulationen untersuchte Birol dann für ihre Promotion am Zentrum für Strukturbiologie im französischen Montpellier die dynamische Struktur des COP9-Proteins, das für den Abbau funktionsuntüchtiger Eiweiße in Zellen wichtig ist. Doch die Kristallografie zeigt nur immer nur Momentaufnahmen eines Moleküls zu einem ganz bestimmten Zeitpunkt. Einige enzymatisch aktive Bereiche des COP9-Protein-Komplexes sind aber ungeordnet; sie bewegen sich, verändern ihre Form und bilden zuweilen Schlaufen.
„Es gab immer Regionen, die wir nicht modellieren konnten. Das hat mich fasziniert. Sie waren so dynamisch, dass sie in der Kristallstruktur quasi nicht existierten“, sagt Birol. „Deshalb habe ich mich auf die IDPs fokussiert und nach Werkzeugen gesucht, mit denen wir ihre Funktion besser begreifen können.“
Die Formwandler werden modern
Die meisten Proteine falten sich in eine bestimmte 3D-Struktur. Die Gestalt ist von den Genen vorgegeben, sie bleibt während ihres gesamten Lebenszyklus gleich, damit sie ihre Aufgaben erfüllen können. Andere Proteine sind vielseitiger. Nachdem sie in den Proteinfabriken der Zelle gebildet wurden, verändern sie ihre Form je nach Umgebung – fast wie gekochte Spaghetti.
Aber in der Strukturbiologie galt im vergangenen Jahrhundert vor allem eines: Die Funktion eines Proteins ist von seiner stabilen dreidimensionalen Struktur vorgegeben. Proteine, die nicht dieser Vorstellung entsprachen, wurden schlicht ignoriert.
Erst 2010 wurde allmählich deutlich, dass intrinsisch ungeordnete Proteine bei neurologischen Krankheiten eine wichtige Rolle spielen. Analysen der charakteristischen Plaques im Gehirn von Alzheimer- und Parkinson-Patient*innen zeigten, dass sie aus einem heillosen Wirrwarr ungeordneter Proteine und anderer „Abfälle“ bestanden. In diesen Ablagerungen sind die Proteine allerdings nicht mehr ungeordnet, sondern gefaltet – deshalb spricht man auch von „fehlgefalteten Proteinen“.
Bis heute verstehen Forschende nicht, wofür diese Proteine normalerweise gut sind. Noch rätselhafter aber ist, warum sie pathologische Plaques bilden. Alpha-Synuclein zum Beispiel – ein zentraler Bestandteil der Ansammlungen von Lewy-Körperchen im Gehirn von Parkinson-Kranken – findet sich inner- und außerhalb der Zellen. Aber niemand weiß, was es eigentlich bewirkt, sagt Birol.
„Wir wissen nicht, wie es vom Inneren der Zellen nach außen gelangt, ob es seine Struktur verändert, was es außerhalb der Zelle bewirkt, wie es sich verbreitet – und warum es schließlich in Plaques verklebt“, sagt sie Das Gleiche gilt für Amyloid-Beta und Tau, zwei IDPs, die sich im Alzheimer-Gehirn verklumpen.
In den vergangenen 30 Jahren sind Dutzende experimenteller Alzheimer- und Parkinson-Medikamente gescheitert, die Amyloid-Beta- oder Alpha-Synuclein-Placques aus dem Gehirn entfernen sollten. Die wenigen zugelassenen Präparate lindern bestenfalls die Symptome leicht – eine Heilung bietet bislang keines. „Wir brauchen dringend neue Ansätze, um gegen diese Krankheiten anzukommen“, sagt Birol.
Organoide und Optogenetik
In ihrem Labor am Max Delbrück Center entwickelt Birol mit ihrem Team deshalb neue Modelle, um die Funktion von Alpha-Synuclein, Amyloid-Beta, Tau und anderen IDPs besser zu verstehen. Sie spielen alle eine Rolle bei neurologischen Erkrankungen.
In einem Alzheimer-Projekt kombiniert sie ein Hirn-Organoid mit Optogenetik – eine Technologie, bei der Licht die Aktivität von Molekülen in lebenden Zellen steuert. Birol koppelt lichtempfindliche Proteine an Amyloid-Beta und setzt sie blauem Licht aus. Das Protein beginnt dann, sich zu verbreiten. So will sie Schritt für Schritt verfolgen, was passiert, bevor sich die Plaques bilden.
Ihre Organoide enthalten unterschiedliche Gehirnzellen wie Neuronen und Gliazellen. So kann sie analysieren, wie diese Zellen miteinander kommunizieren. Das ahmt die Vorgänge im menschlichen Gehirn vergleichsweise gut nach, sagt Birol. Außerdem will sie Organoide züchten, mit denen sie beispielsweise die Kommunikation zwischen Stirn- und Zwischenhirn untersuchen und die Wanderungsbewegungen der ungeordneten Proteine von Hirnregion zu Hirnregion beobachten kann. Das biete hoffentlich weitere Einblicke in die Frühphasen neurologischer Erkrankungen, sagt sie.
„Wir vermuten, dass die Ausbreitung der IDPs die Kommunikation zwischen unterschiedlichen Zelltypen in Gehirn beeinträchtigt“, erklärt Birol. „Therapien, die auf diese frühe Entwicklung abzielen, können Verklumpungen möglicherweise besser verhindern.“
Birol interessiert auch, ob es ein Zusammenspiel von Amyloid-Beta und Alpha-Synuclein gibt – denn viele neurologische Krankheiten zeigen ähnliche Pathologien. Etwa die Hälfte aller Alzheimer-Patient*innen hat zusätzlich zu Amyloid-Beta und Tau auch Alpha-Synuclein-Ablagerungen im Gehirn. Niemand weiß, warum.
Das Unsichtbare sichtbar machen
Zurück im Büro zeichnet Birol nochmals die Kringel auf ihrem Whiteboard nach. „Das soll Alpha-Synuclein sein“, sagt sie. Wenn sich das Protein ausbreitet, lagert es sich oft an Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum an – Organellen, die miteinander kommunizieren, um in den Zellen Material auszutauschen. Birols Arbeitsgruppe rekonstruiert mithilfe moderner Bildgebungstechnologien wie der Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (eng.: fluorescence lifetime imaging microscopy, FLIM), wo und wie sich das Protein bewegt.
Birol und ihr Team nutzen zusätzlich Einzelmolekül-Spektroskopie und funktionelle Stoffwechsel- und Kalziumbildgebung. Diese Technologien machen Veränderungen in den einzelnen Zellen im Zeitverlauf sichtbar – von der Nano- über die Meso- bis zur Makro-Ebene. Das liefert beispielsweise Hinweise darauf, wie sich der veränderte Stoffwechsel der Zellen auf zelluläre Merkmale wie die Fettverteilung auswirkt. Fette reichern sich in den Gehirnplaques von Alzheimer- und Parkinson-Kranken konzentriert an. Möglicherweise fördert also die veränderte Fettverteilung im Alter die Ausbreitung von IDPs und damit neurologischen Erkrankungen.
Für Birol ist die Arbeit am Mikroskop mehr als ein Job – es ist zu einer Leidenschaft geworden. Ob ihr Faible für die Bilder mit ihrer Liebe zu Kunst und Design zusammenhängt, kann sie nicht sagen. Aber sie ist offenbar sehr gut darin: Ihre frühere Mentorin aus Philadelphia zeigt Birols beeindruckende Mikroskopie-Aufnahmen gern als Vorbilder für die Detailgenauigkeit, die ihre Student*innen anstreben sollten, erzählt Birol und schmunzelt. „Bildgebung – vor allem Multiscale-Imaging – ist ein großartiges Werkzeug. Sie hilft, das Abstrakte und Komplexe greifbar zu machen. Sie beantwortet nicht alle meine Fragen. Aber unser systemischer Ansatz verspricht, ein umfassenderes Bild dieser komplexen Krankheitsprozesse zu liefern.“
Text: Gunjan Sinha
