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Die Suche nach dem VRAC – drei Jahre später

Prof. Thomas J. Jentsch weiß, dass grundlegende Erkenntnisse in der Biologie manchmal unerwartet bedeutsam für die Medizin werden können. Wie – das erzählt er uns im Interview.

Jentsch forscht an Ionenkanälen, kleinen Proteinen in der Membran von Zellen. Sie erlauben es etwa Kalium- oder Chlorid-Ionen selektiv in die Zelle einzudringen oder diese zu verlassen. Der Forscher gilt als weltweit führend auf diesem Fachgebiet. Kürzlich wurde seine Arbeit zum zweiten Mal mit einem der äußerst begehrten „Advanced Grants“ vom Europäischen Forschungsrat gefördert.

2014 identifizierte das Team um Jentsch zusammen mit der Screening Unit den lang gesuchten Ionenkanal „VRAC“, der Zellen dabei hilft, ihr Volumen zu ändern.

Herr Professor Jentsch, vor drei Jahren haben Sie die molekulare Identität des Anionenkanals VRAC entdeckt. Was konnten Sie seit diesem Durchbruch Neues über diesen Regulator des Zellvolumens herausfinden?

 

Prof. Thomas J. Jentsch. Bild: David Ausserhofer/MDC

Jentsch: In der Tat war die Identifizierung der Proteine, aus denen VRAC besteht, entscheidend für das Verständnis des Kanals, den man ja schon seit 30 Jahren untersucht hat. Erst dadurch können seine Lokalisation, molekulare Funktionsweise und diverse physiologische Funktionen sowie seine Rolle bei Krankheiten untersucht werden. Wir sind mit diesen Untersuchungen immer noch am Anfang, haben aber schon jetzt herausgefunden, dass der Ionenkanal nicht nur das Zellvolumen reguliert, sondern auch bestimmte Neurotransmitter und Anti-Krebsmedikamente transportiert. Außerdem haben wir gelernt, dass VRAC aus fünf Untereinheiten besteht, die in verschiedenen Kombinationen auftreten können. So ist etwa die Untereinheit LRRC8D für den Transport der Chemotherapeutika Cisplatin und Carboplatin essenziell, die bei verschiedenen soliden Tumoren gegeben werden.

Jetzt sind wir schon in der klinischen Forschung?

Jentsch: Sagen wir es so: Mit der Identifizierung von VRAC haben wir die Tür zu vielen neuen biologischen, medizinischen und pharmakologischen Erkenntnissen aufgestoßen. Momentan bewegen wir uns noch im Bereich der Grundlagenforschung, und ich werde nicht müde, die Bedeutung der Grundlagenforschung hervorzuheben. Die Identifizierung von VRAC ist ein weiteres Beispiel dafür, wie schnell diese in konkrete medizinische Erkenntnisse mündet.

Erkenntnisse über Krebs?

Jentsch: Ja, zum Beispiel. Schon im ersten Jahr nach der Identifizierung von VRAC konnten wir zeigen, dass durch diesen Kanal Chemotherapeutika in die Zelle gelangen. Fehlt die für diesen Transport notwendige VRAC Untereinheit, beobachten wir nicht nur ein geringeres Abtöten von Tumorzellen in Kultur, sondern auch eine Chemotherapie-Resistenz bei Tumorpatienten. Dies konnten wir in Zusammenarbeit mit einer holländischen Arbeitsgruppe nachweisen. Die Kollegen hatten Genexpressionsprofile von Eierstocktumoren von Patientinnen analysiert, die mit Cisplatin oder Carboplatin behandelt worden waren. Diejenigen, die weniger von der Untereinheit LRRC8D im Tumor hatten, waren deutlich früher gestorben, also wahrscheinlich relativ resistent gegen das Medikament.

Gab es nicht schon lange den Verdacht, dass VRAC auch eine Rolle beim programmierten Zelltod, der Apoptose, spielt, den Chemotherapien ja aktivieren können?

Jentsch: Es gab diese Hypothese und wir sind ihr auch nachgegangen. Nach dieser Hypothese ist der induzierte Zelltod von Krebszellen dann verringert, wenn die bei Apoptose typische Zellschrumpfung ausfällt. In der Tat zeigten Zellen, in denen wir VRAC genetisch eliminiert hatten, wesentlich weniger programmierten Zelltod. Bei der Chemo-Resistenz von Tumoren haben wir es also wahrscheinlich mit einem doppelten Mechanismus zu tun, wobei wir derzeit davon ausgehen, dass die reduzierte Medikamenten-Aufnahme der wichtigere ist.

Sind Ihre Erkenntnisse zum Transport von Neurotransmittern schon ähnlich konkret?

Jentsch: Hier konnten wir die Hypothese bestätigen, dass VRAC Glutamat und andere Aminosäuren transportiert. Neu ist die Erkenntnis, dass dies über verschiedene Kombinationen von Untereinheiten geschieht und unter anderem auch GABA so die Zelle verlassen kann. Wir vermuten faszinierende Rollen bei der physiologischen Signalübertragung im Gehirn, aber zum Beispiel auch beim Schlaganfall.

Haben Sie schon einen medizinischen Angriffspunkt im Blick?

Jentsch: Wir wissen, dass beim Schlaganfall Astrozyten, das sind bestimmte Zellen des zentralen Nervensystems, anschwellen und Glutamat freisetzen. In der Folge kommt es zu der bekannten Glutamattoxizität und Neuronen sterben ab. Würde man nun VRAC an der Glutamatfreisetzung hindern, wäre das geschädigte Hirnareal vermutlich kleiner. Dies können wir jetzt mit Hilfe von genetischen Mausmodellen zusammen mit einer Gruppe an der Charité untersuchen.

Wie könnte denn ein therapeutischer Eingriff aussehen?

Jentsch: Die Hoffnung ist, gezielt die entsprechend zusammengesetzten Formen von VRAC medikamentös zu blockieren, die Glutamat durchlassen. Wir suchen bereits mit unserer Screening-Unit nach Substanzen, die die Aktivität von VRAC modulieren. Es wird aber sicher Jahre dauern, bis sich möglicherweise neue Behandlungsmöglichkeiten auftun.

Sie haben Anfang des Jahres ihren zweiten ERC Advanced Grant bekommen. Was werden Sie mit den 2,5 Millionen Euro anfangen?

Jentsch: Nun, ein Teil des Projektes ist der Charakterisierung von VRAC und seinen physiologischen und pathologischen Rollen gewidmet, wo wir sehr viele neue, zum Teil sicher überraschende, Erkenntnisse erwarten. Über einige Aspekte haben wir eben schon gesprochen. Im zweiten Teil geht es um die molekulare Identifizierung von zwei weiteren Ionenkanälen. Diese beiden Kanäle könnten uns ebenfalls in völlig neues Terrain führen, wie es bei VRAC der Fall war.

War VRAC eigentlich der Grund für die abermalige Auszeichnung?

Jentsch: Der Grund nicht, aber eine wichtige Voraussetzung. Die Identifizierung von VRAC war ja ein zentrales Projekt meines ersten ERC Advanced Grants und nicht nur die Voraussetzung für die VRAC-Projekte des zweiten Grants, sondern auch der Beweis, dass wir solche Hochrisikoprojekte erfolgreich durchziehen können. Nun geht es um zwei weitere neue Felder und Entdeckungen, von denen wir heute noch nicht einmal etwas ahnen.

Thomas J. Jentsch forscht am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und am benachbarten Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP).

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