Modellierer der Zellentwicklung
Am Anfang sind die Stammzellen. Markus Mittnenzweig steht am Whiteboard und zeichnet eine hufeisenförmige Struktur. Es ist ein Querschnitt durch die frühe Zellstruktur eines Mausembryos, des Epiblasten. Der Epiblast enthält embryonale Stammzellen, die sich in jeden beliebigen Zelltyp des Körpers ausdifferenzieren können – in eine Muskelzelle, eine Nervenzelle oder eine Hautzelle. Doch woher wissen sie, was genau sie werden, welche Identität sie annehmen sollen? Eine benachbarte Zellschicht schickt ihnen die Befehle. Molekulare Signale, die Morphogene, regen sie an, bestimmte Gene zu aktivieren und sich damit zum Beispiel zu Muskelzellen zu entwickeln.
Manche Daten generiert Mittnenzweig mit seinem sechsköpfigen Team im Labor auch selbst. Dreidimensionale Zellkulturen, die Gastruloiden, bilden die frühe Embryonalentwicklung nach.
Der fein austarierte Cocktail molekularer Signale lässt nach und nach die unterschiedlichen Zelllinien des Körpers und den Bauplan des gesamten Embryos entstehen – gefolgt von der Entwicklung und Reifung der Organe. „Wir kennen die grundlegenden Faktoren der Zelldifferenzierung und Gewebebildung, die verantwortlichen Signalmoleküle und Gene. Aber es gibt bisher keine umfassenden Modelle, die beschreiben können, wie diese zusammenspielen, damit eine Stammzelle sich in eine bestimmte Richtung entwickelt“, sagt Markus Mittnenzweig. „Für mich ist es faszinierend zu beobachten, wie aus einem kleinen Zellhaufen nach und nach komplexe Strukturen entstehen und einzelne Zellen es schaffen, genau die Zustände anzunehmen, die das Leben braucht.“
Mittnenzweig leitet am Max Delbrück Center die Nachwuchsgruppe „Computergestützte Biologie und Entwicklungsbiologie“. Er arbeitet an quantitativen Computermodellen, die auswerten, welcher Cocktail an molekularen und zellulären Dynamiken zusammenkommt, damit zum Beispiel Zebrafisch-Embryonen sich wie vorgesehen entwickeln. Seine Modelle können vorhersagen, wie wahrscheinlich es ist, dass eine Stammzelle einen bestimmten Entwicklungspfad – etwa in Richtung Zelltyp A oder B – einschlägt, wenn bestimmte molekularen Signale und Gene mehr oder weniger stark aktiv sind.
Mit seiner Arbeit will Mittnenzweig das Verständnis embryonaler Entwicklungsprozesse voranbringen, begreifen, wie die Zellen untereinander kommunizieren, was ihre Genaktivität bestimmt und wie genau sie sich differenzieren und zu Geweben verbinden. Seine Modelle können aber auch helfen, den molekularen und zellulären Ursprung von Krankheitsprozessen zu erkennen.
„Interessant ist, dass die gleichen Klassen von Signalmolekülen, die während der Embryoentwicklung aktiv sind – zum Beispiel Bmp, Wnt oder Fgf, Shh – von Stammzellen auch in erwachsenen Geweben zur Zelldifferenzierung genutzt werden“, sagt er. „Dementsprechend spielen sie bei vielen Krebsarten und anderen Krankheiten eine Rolle und könnten therapeutisch interessant sein.“
Multi-Omics-Technologien, Zellkulturen und Maschinelles Lernen
Mittnenzweig nutzt für seine Modellierung riesige Datenmengen. Genomik oder Transkriptomik bieten einen Überblick über alle aktiven Gene beziehungsweise RNA-Moleküle in einer Zelle. Methoden der räumlichen Transkriptomik können zudem die Verteilung von Boten-RNA-Molekülen im Gewebe abbilden und etwas über den Signalaustausch zwischen den Zellen verraten. Dazu kommen Daten aus Bildgebungsverfahren wie der Fluoreszenzmikroskopie.
„All diese Messungen sind jedoch nur Momentaufnahmen, da die Zellen dabei zerstört werden“, sagt Mittnenzweig. „Mit unseren Modellen dagegen lässt sich berechnen, wie die Genexpression einer Zelle mehrere Stunden früher oder später aussieht. So können wir die Dynamik der Zellentwicklung rekonstruieren.“ Methoden des Maschinelles Lernens helfen ihm, all die komplexen Omics-Daten einzubeziehen.
Ein Ergebnis sind Netzwerkflussmodelle, die auf der Basis der Genexpression grafisch darstellen, zu welchem Zeitpunkt sich unterschiedliche Zelltypen im Embryo herausbilden – und diese als farbige Ströme in einer Art Entwicklungsdelta darstellen. In Zukunft will er dieses mit Live-Mikroskopie-Daten und Daten der räumlichen Transkriptomik verbinden und so die Dynamik von differenzierenden Zellen im dreidimensionalen Gewebe rekonstruieren.
Ein Blick in einen Brutschrank.
Um genauer zu ergründen, warum einzelne Zellen während der Embryonalentwicklung ihre Identität ändern, lässt Mittnenzweig auch epigenomische Daten einfließen. Das sind Daten darüber, wie sich die Genaktivität in einer Zelle verändert, ohne dass sich die DNA selbst verändert. Ein Beispiel ist die epigenetische DNA-Methylierung: Wenn Methylgruppen an bestimmte DNA-Basen angehängt werden, werden die Gene abgeschaltet und entsprechende Erbinformationen nicht abgelesen. Enzyme können diese DNA-Methylierung auch wieder entfernen. Wird dieser epigenetische Prozess gestört, indem Zellen beispielsweise die DNA-Methylierungen nicht mehr beseitige: können, dann wirkt sich das erheblich auf die Entwicklung aus. „Das führt dazu, das die Embryonalentwicklung nicht mehr richtig läuft und die Organe sich nicht richtig ausbilden“, sagt Mittnenzweig.
Viele der Daten, die seine Modelle benötigen, entstehen in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen. Manche Daten generiert Mittnenzweig mit seinem sechsköpfigen Team im Labor aber auch selbst. Dreidimensionale Zellkulturen, die Gastruloiden, bilden die frühe Embryonalentwicklung nach. Mit Einzelzelltechnologien lassen sich darin jene Signale analysieren, die während ihrer Entwicklung besonders aktiv sind. „Das hat den Vorteil, dass man relativ leicht große Mengen wertvoller Daten gewinnen kann“, sagt Mittnenzweig.
Von der Mathematik zur Entwicklungsbiologie
Markus Mittnenzweig ist ein Mensch der Daten. Jemand, der das Abstrakte der Mathematik liebt und zugleich versessen ist auf die Details des Molekularen – und beides mit den Mitteln der Modellierung zusammenbringt. Schon während seines Studiums an der Freien Universität Berlin, am Weierstraß-Institut für Angewandte Analysis und Stochastik sowie später an der Ecole normale supérieure und der Université Pierre et Marie Curie in Paris verband er die Mathematik mit der Chemie. Für seine Doktorarbeit erforschte er Probleme des Optimalen Transports und Reaktions-Diffusions-Modelle, also Modelle, die beschreiben, wie Moleküle reagieren und diffundieren. Das war 2018. „Zu dieser Zeit wurden gerade die ersten Einzelzell-Studien mit RNA-Messungen zur Entwicklungsbiologie veröffentlicht“, sagt Mittnenzweig. „Ich fand diese neue Technologie total spannend, weil es neue mathematische Modelle braucht, um aus den Datenbergen, die sie produziert, relevante Erkenntnisse zu ziehen.“
Am Weizmann Institute of Science in Israel wandte er sich der Entwicklungsbiologie zu. Viereinhalb Jahre blieb er in Rehovot, wo auch seine Frau Postdoc war. Das zweite ihrer drei Kinder wurde geboren. „Die Entwicklung eines Lebewesens live mitzuerleben ist noch spannender, als sie zu erforschen“, sagt Mittnenzweig, der seine freie Zeit in Israel gerne mit seiner Frau und den Kindern am Strand, im Campus-Schwimmbad oder am Shabbat mit befreundeten Familien verbachte. „Im Winter haben wir Ausflüge in die herrliche Natur unternommen, in die Berge im Norden und bei Jerusalem, am Toten Meer oder in die Wüste“, erzählt er. Die Mathematik des Optimalen Transports half ihm unterdessen, jene Modelle zu entwickeln, die er bis heute nutzt. Vor allem erforschte er, wie sich DNA-Methylierung auf die Zelldifferenzierung auswirkt.
Markus Mittnenzweig mit einem Unihockeyball.
Im Jahr 2023 zog es Mittnenzweig, der 1989 in Halle geboren und aufgewachsen ist, zurück nach Berlin. Am Max Delbrück Center baute er seine Nachwuchsgruppe auf. „Die Weltklasse-Forschung, die es hier im Bereich Stammzelldifferenzierung, Embryonalentwicklung und Epigenetik gibt und die technologische Expertise, etwa zur Einzelzellanalyse, waren für mich gute Gründe herzukommen“, sagt Mittnenzweig. Und natürlich sein alter Verein im Floorball, einer Hockeysportart, bei der er häufig wieder als Center und Verteidiger mitspielt.
Unser Ziel ist es, den komplexen Signal-Cocktail, den die Zellen für ihre Ausdifferenzierung brauchen, so gut zu verstehen, dass wir ihn irgendwann steuern können.
In den vergangenen Jahren explodieren die biomedizinischen Daten geradezu, die weltweit durch neue Omics-Technologien produziert werden. „Dadurch kennen wir immer mehr Zellzustände, die wir in unseren Modellen berücksichtigen können“, sagt Mittnenzweig. Und auch die Ansatzpunkte für mögliche Therapien embryonaler Entwicklungsstörungen nehmen so immer weiter zu.
Mittlerweile können Forschende bereits die Aktivität von 20.000 Genen in Millionen unterschiedlicher Zellen auslesen. Solche umfangreichen Messungen belegen Terabytes auf der Festplatte. Für Mittnenzweig ist das aber erst der Anfang. „Noch mehr Daten zu haben, ist immer schön“, sagt er. „Unser Ziel ist es, den komplexen Signal-Cocktail, den die Zellen für ihre Ausdifferenzierung brauchen, so gut zu verstehen, dass wir ihn irgendwann steuern können.“ Die Stammzellen, die am Anfang stehen, könnten dann so beeinflusst werden, dass sie Krankheiten zu einem glücklichen Ende führen.
Text: Mirco Lomoth
