Signaldeuterin des Gehirns
Das Ei steht für die Möglichkeit des Lebens, sagt Annette Hammes, für die Entwicklung einer einzelnen Zelle zu einem Organismus mit all seinen Facetten, mit einem unfassbar komplexen Gehirn. Und es steht für die Möglichkeit von Entwicklungsstörungen. Denn wenn bei diesem präzise austarierten Ablauf eine Anweisung – etwa ein Signal oder eine Genaktivität – zur falschen Zeit erfolgt und etwas misslingt, können seltene und mitunter schwere Krankheiten entstehen.
Spina bifida zum Beispiel, bei der sich die Wirbelsäule unvollständig schließt, betrifft in Europa bis zu fünf von 10.000 Kindern. Oder Holoprosenzephalie, eine Fehlbildung, bei der sich die vordere Gehirnanlage nicht richtig in zwei Hemisphären teilt. Viele Embryonen mit einer schweren Form dieser Störung sterben bereits im Mutterleib, leichtere Ausprägungen führen oft zu neurologischen und kognitiven Beeinträchtigungen. „Entwicklungsstörungen sind jede für sich genommen selten. Aber in der Summe sind sie der häufigste Grund für Säuglingssterblichkeit“, sagt Dr. Annette Hammes, die am Max Delbrück Center die Arbeitsgruppe „Molekulare Signalwege in der kortikalen Entwicklung“ leitet.
Annette Hammes sucht mit viel Elan nach den molekularen Gründen, die zu solch gravierenden Fehlentwicklungen führen. Sie erforscht, wie molekulare Signalwege die Ausbildung des Gehirns, des zentralen Nervensystems und des Herzens steuern.
Ein fein austariertes Netz von Signalen
Die Basis für die Hirnentwicklung beim Menschen legt in der dritten Schwangerschaftswoche ein Prozess namens Neurulation. Dabei bildet sich aus einem der drei Keimblätter des Embryos, dem Ektoderm, die Neuralplatte. Sie wölbt sich an den Rändern auf und verschließt zum Neuralrohr – der Grundlage für Gehirn und Rückenmark.
Unzählige Signalmoleküle, die Morphogene, sind an diesem Prozess beteiligt. Sie docken an der Oberfläche von neuralen Stammzellen an und lösen Dominoeffekte aus: Anweisungen, die den Zellen sagen, wann sie welche Gene an- und ausschalten sollten, um ihre vorgegebene Aufgabe im Laufe der Entwicklung zu übernehmen. Für die wichtigsten Morphogene haben Forschende bereits die Signalwege beschrieben. Weniger gut verstanden sind mechanische Signale aus umliegenden Geweben, die ebenfalls die Zellentwicklung beeinflussen.
Um die Signale während der Hirnentwicklung beobachten zu können, vergleicht Hammes die Gehirne von Mäusen mit menschlichen Zellkulturen. Dank induzierter pluripotenter Stammzellen kann sie im Labor menschliches Hirngewebe nachbilden, das die embryonale Hirnentwicklung teilweise imitiert. Modernste Mikroskopier- und Omics-Methoden helfen beim Blick auf die Details. Per Proteomik lassen sich zum Beispiel viele Proteine einer Zellprobe auslesen, per Transkriptomik die RNA-Moleküle.
So erhält Annette Hammes einen Überblick, welche Proteine und Gene in den verschiedenen Entwicklungsphasen eine Rolle spielen. „Selbst wenn wir einen Signalweg für recht gut aufgeklärt halten, stellen wir mit den neuen Methoden immer wieder fest, dass wir an der Oberfläche kratzen. Je nach Gewebe, Organ, Zelltyp oder Entwicklungsstadium ist die Komplexität dieser Signalwege bisher nur ansatzweise verstanden“, sagt sie.
Kleine Fehler, gravierende Folgen
Bei der oft tödlich verlaufenden Holoprosenzephalie zum Beispiel ist der Sonic-Hedgehog-Signalweg (SHH) durch Mutationen gestört. Wenn zum Beispiel ein Co-Rezeptor für SHH an der Oberfläche der Stammzellen – LRP2 genannt – nicht mehr funktioniert, kann das Neuralrohr sich nicht richtig entwickeln. Wenn die Kinder überleben, weisen sie zum Teil gravierendere Fehlbildungen im Gesicht auf, etwa Augen, die miteinander verschmelzen. Eine mildere Ausprägung ist die Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte.
Hammes fand heraus, dass zwei Gene – ULK4 und PTTG1 – den Signalweg stärken und den Funktionsverlust des Rezeptors ausgleichen können, wenn sie besonders aktiv sind. Die Fehlbildung bleibt dann aus oder fällt weniger schwerwiegend aus. „Wenn wir aufklären, wie PTTG1 und ULK4 genau reguliert werden, könnten wir sie gezielt ankurbeln, um den Signalweg wiederherzustellen“, sagt Hammes.
Entwicklungsprozesse bis ins kleinste Detail zu verstehen, ist für Hammes die wichtigste Voraussetzung, um irgendwann passgenaue Therapien zu finden. „Ich habe immer zuerst die Lesebrille für die Grundlagenforschung auf. Hin und wieder setze ich aber die Gleitsichtbrille auf, um in die Ferne zu schauen und die klinische Anwendung in den Blick zu nehmen“, sagt sie. Aus dem Vergleich zwischen gesunder und kranker Hirnentwicklung könne man viel lernen. „Wann und warum kippt das System und wann sollte ich eingreifen?“
Mit Kolleg*innen an der Charité – Universitätsmedizin Berlin tauscht Hammes sich zum Beispiel zu Folat – Vitamin B9 – während der Schwangerschaft aus. Die Einnahme wird empfohlen, um Fehlbildungen wie Spina bifida bei Neugeborenen zu vermeiden. „Wir untersuchen in Zellkulturen, was das Folat neben der bekannten Förderung der Zellteilung während der Neurulation genau bewirkt und, ob es manchmal vielleicht sogar nachteilig sein kann.“
Ein Signalweg für Berührung – und für gesunde Herzkranzgefäße
Auch auf die embryonale Entwicklung des Herzens hat Hammes ein Auge. Denn diese hängt enger mit dem Gehirn zusammen, als man meinen könnte. Während der Neurulation entsteht eine Gruppe von Vorläuferzellen, die lange Strecken durch den Embryo wandern, um an ihr Ziel zu gelangen. „Diese Neuralleistenzellen bilden unter anderem die Knochen- und Knorpelstrukturen im Gesicht, die sensorischen Neuronen der Haut und Strukturen im Auge, im Innenohr und im Herzen“, sagt Hammes. „Bei Kindern, die eine Entwicklungsstörung des Gehirns haben, sind daher oft andere Organe betroffen.“
Mit ihren Kolleg*innen konnte Hammes zum Beispiel belegen, dass ein Ionenkanal in Neuronen namens PIEZO2 nicht nur dafür verantwortlich ist, dass feinste Berührungsreize auf der Haut ans Gehirn weitergeleitet werden. Er spielt auch eine wichtige Rolle für eine gesunde Entwicklung des Herzens. „Wenn dieser Ionenkanal fehlt oder überaktiv ist, dann bilden sich die Herzkranzgefäße nicht richtig aus“, sagt Hammes. Die Folgen: eine Verdickung des Herzmuskels und ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, Herzinfarkt und Aneurysmen.
Das Team um die Grundlagenforscherin Hammes hat komplexe Zellkultur-Modelle etabliert, um die Rolle des PIEZO2-Signalwegs zu verstehen. Zugleich zeichnet sich durch die „Gleitsichtbrille“ eine klinische Anwendung ab. Denn ließe sich ein inaktiver PIEZO2-Ionenkanal wieder anschalten, könnte das helfen, geschädigte Gefäße nach einem Herzinfarkt zu regenerieren.
Mit Herz und Hirn
Die Gesundheit des Herzens bewegt Annette Hammes seit langem. Nach dem Studium der Biologie an der Universität Bonn erforschte sie für ihre Doktorarbeit an der Universität Würzburg Kalzium-Pumpen, die die Aufnahme und Abgabe von Kalziumionen in Herzmuskelzellen regulieren. Sie fand heraus, dass eine bestimmte Pumpe das Wachstum und die Reifung der Herzmuskelzellen steuert.
Zu dieser Zeit, um 1993, ergaben sich erste Kontakte ans Max Delbrück Center in Berlin. Drei Jahre waren geplant – es wurden mehr als 30. Zunächst untersuchte sie als Postdoktorandin die Rolle eines Gens, das zentral für die Nierenfunktion ist. Kurz nachdem sie das Ergebnis bei der Zeitschrift Cell eingereicht hatte, kam der nächste Entwicklungsschritt. „Das war an einem Samstag, am Sonntag ist meine erste Tochter geboren“, sagt Hammes. Am Max Delbrück Center hatte sie den Forscher Gary Lewin kennengelernt, mit dem sie bis heute zusammen ist und drei Kinder hat.
Die Familie war ein guter Grund, in Berlin zu bleiben. In der Arbeitsgruppe von Professor Thomas Willnow widmete sie sich den Auswirkungen des Rezeptors LRP2 auf die Nieren. Dabei fiel ihr auf, dass viele der Mäuse an Holoprosenzephalie litten. Sie ging dieser Wechselbeziehung nach und konnte schließlich die Mechanismen entschlüsseln, die dieser schweren Entwicklungsstörung zugrunde liegen. 2006 erhielt sie ein Delbrück Helmholtz Fellowship, um die Entwicklung des Gehirns und des Herzens, sowie den Dialog zwischen beiden Organen und die Entstehung von Geburtsdefekten zu erforschen. 2017 startete sie ihre eigene Arbeitsgruppe.
Immer neue Fragen
Die Begeisterung für all das, was unerforscht ist, ist für Annette Hammes der wichtigste Motor. „Ich tendiere dazu, unglaublich enthusiastisch zu sein“, sagt sie. Seit die Kinder aus dem Haus sind, stürzt sie sich um so mehr auf die Arbeit. Ihre Hündin Mali, einen Hütehund, bringt sie jetzt oft mit ins Büro. Und wenn sie sich mal frei nimmt, dann trainiert sie Fährtensuche mit ihr.
Hammes gibt ihre Neugier auf alles Unerforschte an ihre Doktorand*innen weiter: „Man kann noch so viel finden! Wir sehen noch nicht einmal die Spitze des Eisbergs“, sagt sie. Im Gegenteil, der Eisberg wachse sogar. So sei völlig unklar, wie sich unsere Umwelt auf das Gehirn auswirkt. „Wir wissen zum Beispiel nicht, wie Mikroplastikpartikel, die sich in den Neuronen ansammeln, die embryonalen Hirnentwicklung verändern“, sagt Hammes.
Neue Technologien machen zudem immer neue Strukturen im Gehirn sichtbar. Da sind beispielsweise feinste Fortsätze zwischen Nervenzellen während der frühen Gehirnentwicklung, deren Funktion bisher nicht verstanden ist. „Da muss man erst mal an die Grundlagen ran“, sagt Hammes. Das Ei, also die Möglichkeit der Entwicklung des Lebens mit all seinen molekularen Wegen und Irrwegen, bleibt in vielem noch immer ein Rätsel.
Text: Mirco Lomoth
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