2019-12-17_MDC_Nov 2017_8202.jpg

Wie das Herz altert

Was passiert tief im Herzen, wenn es altert? Um diese Frage zu beantworten, haben MDC-Wissenschaftler*innen in abertausenden alten und jungen Herzzellen untersucht, welche Gene gerade aktiv sind. Demnach verliert das Herz im Alter seinen hohen Organisationsgrad. Insbesondere Bindegewebszellen geraten außer Kontrolle.

„Wir haben uns angeschaut, was im gesunden Herz passiert, wenn es unter standardisierten Bedingungen altert“, sagt Dr. Sascha Sauer, der am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin die Technologieplattform „Genomics“ leitet und außerdem als Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK ) aktiv ist. Die Ergebnisse offenbaren, wo das alternde Herz besonders verletzlich ist und liefern damit auch eine mögliche Grundlage für neue therapeutische Ansatzpunkte.

Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten die Wissenschaftler*innen für jede Zelle gesondert analysieren, welche Gene gerade aus ihrem Erbgut abgelesen werden. Insgesamt rund 28.000 Herzzellen von jungen und alten Mäusen haben die Berliner Forscher*innen zusammen mit der Arbeitsgruppe von Professorin Stefanie Dimmeler, Goethe-Universität Frankfurt, auf diese Weise untersucht. Damit entstand ein umfassender Zellatlas der Genaktivität in alten Herzen von Säugetieren, den sie nun im Fachblatt „JCI Insights“ vorstellen.

Gene arbeiten nicht mehr so synchron

Groupleader of the technology plattform "Genomics": Dr. Sascha Sauer.

Die größten Unterschiede zwischen Jung und Alt waren bei Bindegewebszellen, den Fibroblasten, zu beobachten. In Fibroblasten aus Herzen von jungen Mäusen waren in jeder Zelle jeweils Gene ähnlich aktiv. Bei den älteren Mäusen sah das von Zelle zu Zelle nicht mehr so einheitlich aus. „Betrachtet man wenige Zellen, ist das Muster noch halbwegs in Ordnung“, berichtet Sauer. „Doch all die kleinen Abweichungen führen insgesamt dazu, dass die alten Zellen sich mehr und mehr unterscheiden und somit nicht mehr so gut zusammenarbeiten. Dadurch gerät das hochkomplexe System Herz etwas durcheinander.“

In der äußersten Schicht des Herzens, dem Epikard, fanden Sauer, Dimmeler und Kolleg*innen in alten Herzen zudem eine Gruppe von Bindegewebszellen, in denen Gene aktiv waren, die zur Verkalkung führen. „Es ist zwar bekannt, dass im Alter die Gefäße zunehmend verkalken. Aber dass im gesunden Herzen ein bestimmter Subtyp von alternden Fibroblasten dazu beiträgt, ist neu“, sagt Sauer.

Schlechter Einfluss

In alten Herzen senden Fibroblasten außerdem bestimmte Eiweiße, die Serpine, an Endothelzellen aus. Diese Zellen kleiden die Blutgefäße von innen aus. Die Serpine bewirken, dass sich die Endothelzellen schlechter zusammenfinden, was negative Folgen für die Blutgefäßauskleidung haben kann. Setzten die Forscher*innen Antikörper gegen die Serpine ein, konnten sie die negativen Effekte wieder rückgängig machen. Die Wissenschaftler*innen vermuten, dass das Zusammenspiel von Fibroblasten und Endothelzellen tatsächlich noch viel komplexer ist. Denn auch weitere für die Zellkommunikation zuständige Gene werden in alten Fibroblasten anders reguliert als in jungen.

Hohe Spezialisierung geht verloren

Bei den Herzmuskelzellen fanden die Forscher*innen erst dann altersbedingte Unterschiede, als sie nach jenen Genen schauten, die für die Muskelkontraktion wichtig sind. Diese Gene verhielten sich in alten Herzmuskelzellen sehr unterschiedlich. Andere Gene, die zum Beispiel für Stoffwechselwege zuständig und in allen Zellen identisch sind, waren in alten und jungen Herzmuskelzellen hingegen gleichermaßen aktiv. „Wenn man sich grob vorstellt, wie sich ein Organismus entwickelt, dann treten hoch spezialisierte Zellen eher später auf. Und was spät kommt, verliert man anscheinend wieder früh. Beziehungsweise sind gerade die spät ausgeprägten Spezialisierungen sehr anfällig im Alter“, sagt Sauer.

Sauer und sein Team wollen nun herausfinden, wodurch die Genaktivität in den einzelnen Zellen im Alter so variabel wird. Dafür betrachten sie Marker auf der DNA, die Methylierungen. Sie entscheiden darüber, ob ein Gen abgelesen wird oder nicht.

Weiterführende Informationen

Technologieplattform Genomics von Sascha Sauer

 

Literatur

Ramon Vidal et al. (2019): „Transcriptional heterogeneity of fibroblasts is a hallmark of the aging heart”, JCI Insight, DOI: 10.1172/jci.insight.131092.

Bildunterschrift: Parallele Analyse der Genaktivität von einzelnen Zellen in miniaturisierten Formaten.