Zirkuläre DNA

Wie DNA-Ringe Krebs bei Kindern verursachen

Krebs entsteht, wenn sich Fehler im Erbgut ansammeln. Daher gilt Krebs als Erkrankung des Alters. Doch warum gibt es dann Tumoren bei Kindern? Ein internationales Team hat jetzt gezeigt, wie DNA-Ringe zu Neuroblastomen bei Kindern beitragen können. Die Studie in Nature Genetics beschreibt erstmals Ausmaß und Vielfalt dieser Ringe.

Fast eine halbe Million Menschen erkrankt in Deutschland pro Jahr an Krebs. Nur etwa 2.100 von ihnen sind Kinder unter 18 Jahren. Dass die Mehrzahl der Betroffenen im Schnitt erst mit knapp 70 Jahren erkrankt, liegt an der Art und Weise, wie Krebs meist entsteht: Verschiedene äußere Faktoren, zum Beispiel Tabakrauch oder Strahlung, können das Erbmaterial der Zellen schädigen. Sammeln sich solche Fehler im Erbgut über viele Jahre an, kommt es manchmal dazu, dass die betroffenen Zellen die Kontrolle über ihr Wachstum verlieren – ein Tumor entsteht.  

DNA einer Neuroblastomzelle: Zwischen den Chromosomen (blau) findet sich eine Vielzahl von kleinen DNA-Ringen (grün). Das Zentromer von Chromosom 2 ist rot angefärbt.

Kinder jedoch sind gar nicht alt genug für diese Art der Krebsentwicklung. Wie kommt es also zu Neuroblastomen und anderen Krebserkrankungen im Kindesalter? Ein Forschungsteam um Dr. Anton Henssen vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC), einer gemeinsamen Einrichtung der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC), sowie der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité und ist der Beantwortung dieser Frage nun einen großen Schritt nähergekommen. Zusammen mit Dr. Richard Koche vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center und weiteren internationalen Partnern haben die Wissenschaftler*innen nachgewiesen, dass kleine DNA-Ringe das Erbgut so durcheinanderbringen können, dass Krebs entstehen kann. Das berichtet das Team in Nature Genetics.  

Die Existenz dieser DNA-Ringe ist seit Jahrzehnten bekannt. Weil sie zusätzlich zur normalen Erbinformation vorliegen, die die Zellen in Form von Chromosomen speichern, bezeichnet man sie als extrachromosomale zirkuläre DNA. Doch noch immer wissen Wissenschaftler*innen sehr wenig über ihre Funktion – weil bisher die Methoden fehlten, sie genau zu untersuchen. Die Forschungsgruppe hat jetzt neueste Sequenziertechniken der MDC/BIH -Genomics-Plattform von Dr. Sascha Sauer mit komplexen bioinformatischen Algorithmen kombiniert. So gelang ihr erstmals eine detaillierte Kartierung der zirkulären DNA in Neuroblastomen. Die Ergebnisse lassen wichtige Rückschlüsse auf die Entstehung dieser Tumoren zu. 

Tausende Ringe je Probe 

Für die Untersuchungen kooperierte das Forschungsteam mit dem Barcelona Supercomputing Center, mit der MDC-Gruppe „Evolutionäre und Krebsgenomik“ von Dr. Roland Schwarz und mit der BIH-Plattform für „Translationale Bioinformatik“ um Dr. Dieter Beule und analysierte die Neuroblastom-Gewebeproben von 93 Kindern. Dabei wurde klar: Zirkuläre DNA gibt es in den Tumorzellen deutlich häufiger und in größerer Komplexität als bisher angenommen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wiesen je Probe im Schnitt 5.000 Kopien kleiner DNA-Ringe nach. Zusätzlich konnten sie aus den Sequenzdaten ableiten, wie genau sich bestimmte Abschnitte der Erbinformation aus einem Chromosom herauslösen und Ringe bilden – um sich anschließend wieder an anderer Stelle des Chromosoms zu reintegrieren.  

„Ein solcher Vorgang kann zu Krebs führen, wenn dabei die ursprüngliche Abfolge der Erbinformation durcheinandergebracht wird“, sagt Henssen, der auf dem Campus Berlin-Buch eine Emmy Noether-Nachwuchsgruppe leitet und wissenschaftliches Mitglied des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) am Standort Berlin ist. Der Berlin Institute of Health (BIH) Clinician Scientist betont: „Diese detaillierten Abläufe waren so bisher nicht bekannt und liefern einen Hinweis darauf, auf welche Weise eine so junge Zelle wie die eines Kindes entarten kann.“ 

„Wir konnten zusätzlich zeigen, dass bestimmte DNA-Ringe das Wachstum eines Neuroblastoms beschleunigen“, ergänzt Koche. „Ihr Nachweis könnte in Zukunft also erleichtern, den Krankheitsverlauf einzuschätzen. Diesen Prozess in den relativ „ruhigen“ Genomen von pädiatrischen Tumoren zu untersuchen, könnte uns außerdem dabei helfen, ähnliche Mechanismen bei den komplexeren Tumoren Erwachsener aufzuklären, die bislang übersehen wurden. Zirkuläre DNA wird gerade in einer Vielzahl von biologischen Kontexten in Gesundheit und Krankheit analysiert. Vor diesem Hintergrund könnten unsere Erkenntnisse wichtige Implikationen nicht nur für Tumoren im Kindesalter, sondern für ein breites Spektrum von Krebserkrankungen und ihre klinischen Verläufe haben.“  

Die Forschungsgruppe plant, die diagnostische Aussagekraft der DNA-Ringe beim Neuroblastom in einer Folgestudie zu validieren. „Außerdem möchten wir den Ursprung der zirkulären DNA näher untersuchen, um besser zu verstehen, warum Tumoren bei Kindern entstehen“, sagt Henssen. 
 

Weiterführende Informationen 

 

Literatur 

Richard Koche et al. (2019): „Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodelling“, Nature Genetics, DOI: 10.1038/s41588-019-0547-z