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Zelluläre Barrieren leichter aushebeln

Die Reprogrammierung von Zellen für die regenerative Medizin ist alles andere als einfach. MDC-Forscher zeigten nun: das Aushebeln von Genen mit „Schutzfunktion“ führt zu einer effizienteren Reprogrammierung von Zellen in Würmern und von menschlichen Zellen.

Wer ein Paar guter Schuhe durchgelaufen hat, kann sie beim Schuster neu besohlen lassen. Doch ein erkranktes Organ, wie ein dystrophischer Muskel oder ein von Alzheimer befallenes Gehirn, lässt sich nicht so leicht mit neuen Zellen reparieren. Doch genau das möchte die regenerative Medizin erreichen.

Körperzellen lassen sich zwar im Labor zu neuen Zellen umprogrammieren. Das Verfahren ist aber kompliziert, fehleranfällig und wenig ergiebig. Forscherinnen und Forscher am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin haben das Verfahren für die Gewinnung dieser Zellen verbessert. Sie schalteten Gene aus, welche die Identität einer Zelle schützen und reprogrammierten Hautzellen auf diese Weise besonders effizient zu Stammzellen oder Neuronen. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in der Fachzeitschrift Developmental Cell.

Eine Suche wie nach dem Wurm im Heuhaufen

Für eine Reprogrammierung von Zellen reicht es idealerweise, die Aktivität von wenigen Genen in Schlüsselpositionen zu verändern. Dem stehen aber jede Menge „zelluläre Barrieren“ entgegen. Das sind molekulare Programme, die verhindern, dass sich ein bestimmter Typ einer Körperzelle in einen anderen umwandelt.

Auf der Suche nach zellulären Barrieren führte die Forschungsgruppe von Baris Tursun vom Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB) am MDC ein Screening an Millionen winziger Fadenwürmer (Caenorhabditis elegans) durch.

Ena Kolundzic, Doktorandin in Tursuns Arbeitsgruppe, nutzte eine Technik namens RNA-Interferenz, um jedes einzelne der 20.000 Wurm-Gene nacheinander auszuschalten und zu prüfen, ob dann die Reprogrammierung der Zellen besser klappt. Dank dieses Kraftakts identifizierte sie 170 Gene, welche die Reprogrammierung im Wurm blockieren und somit als Barrieren dienen.

Ein ausgehebeltes Schutzprogramm

Eine der gefundenen Barrieren zog die Aufmerksamkeit der Forschungsgruppe besonders auf sich, der FACT-Komplex (facilitates chromatin transcription). Der Eiweißkomplex schützt die Identität der Zellen. Ist er ausgeschaltet, macht das die Zellen empfänglicher für die Reprogrammierung.

Im Experiment stieg die Ausbeute an reprogrammierten Zellen. Und zwar nicht nur bei Würmern, sondern auch in menschlichen Hautzellkulturen (Fibroblasten) ist dies der Fall. Gemeinsam mit der Plattform für pluripotente Stammzellen des MDC erzeugten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler 50 Prozent mehr neuronale Zellen und verdoppelten die Anzahl der induzierten pluripotenten Stammzellen bei der gleichen Menge an Ausgangsmaterial.

Ungewöhnlicher Weg zur Erkenntnis

„Unser Ansatz zur Identifizierung von zellulären Barrieren ist ziemlich unkonventionell“, sagt Kolundzic. „Die meisten Forscher versuchen es zuerst mit Zellkulturen von Säugetieren“, erläutert sie. „Wir aber haben mit den Würmern ein In-vivo-System genutzt und dabei einen beeindruckenden Grad an evolutionärer Konservierung entdeckt.“

Bis Patienten etwas von diesen Ergebnissen haben, würde noch einige Zeit vergehen, sagt Tursun. Er findet die Erkenntnisse dennoch bemerkenswert: „Die Suche nach den Barrieren, welche die Reprogrammierung von Zellen verhindern, ist eine der drängendsten Probleme in der regenerativen Medizin“.

„Weitere genetische Screenings von C. elegans könnten noch mehr unvorhergesehene Ergebnisse liefern“, sagt der Forscher. „Dies hilft einer zukünftigen Gewebeersatztherapie“ – also dem Austausch von „verbrauchten“ gegen „neue“ Zellen und der Heilung von derzeit unheilbaren Krankheiten.

Literatur

Ena Kolundzic et al. (2018): „FACT Sets a Barrier for Cell Fate Reprogramming in Caenorhabditis elegans and Human Cells,“ Developmental Cell 46. doi: 10.1016/j.devcel.2018.07.006