Neues Schlüsselelement für Entstehung des Burkitt-Lymphoms entdeckt
Das Burkitt-Lymphom ist ein bösartiger, rasch wachsender Tumor, der aus einer Unterart der weißen Blutzellen, den B‑Lymphozyten des Immunsystems, entsteht und häufig innere Organe sowie das Zentrale Nervensystem befällt. Jetzt haben Dr. Sandrine Sander und Prof. Klaus Rajewsky vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch ein neues Schlüsselelement identifiziert, das die Immunzellen zu bösartigen Lymphomzellen umfunktioniert. Sie entwickelten ein Mausmodell, das große Ähnlichkeit zum Burkitt-Lymphom des Menschen hat und mit dem neue Therapiestrategien zur Behandlung der Erkrankung entwickelt werden können (Cancer Cell, http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2012.06.012)*.
Das Burkitt-Lymphom ist vornehmlich eine Tumorerkrankung
des Kindesalters, die besonders häufig in Äquatorialafrika und Südamerika
vorkommt. Dieser Tumor entwickelt sich in den Keimzentren der Lymphorgane
(Peyer‘sche Platten im Darm, Lymphknoten und Milz). Am Anfang steht dabei der
Kontakt von reifen B‑Zellen mit einem Fremdstoff (Antigen). Diese B‑Zellen
modifizieren ihr Erbgut (DNA) im weiteren Verlauf, um eine hochspezifische
Antwort gegen das Antigen bilden zu können. Hierbei spielt der B‑Zell-Rezeptor
(B‑cell-receptor = BCR), ein Antikörper, eine entscheidende Rolle. Damit er das
jeweilige Antigen optimal erkennen und eine angemessene Immunantwort einleiten
kann, müssen die DNA-Abschnitte, die die Bauanleitung für den Antikörper
enthalten, modifiziert und neu geordnet werden. Bei diesen Prozessen entstehen
Brüche in der DNA, die aufgrund fehlerhafter Reparaturmechanismen zu
genetischen Veränderungen führen können, die ein erhebliches Risiko für eine
Krebserkrankung mit sich bringen.
So ist seit langem bekannt, dass im Burkitt-Lymphom Fehler
in der Behebung dieser DNA- Strangbrüche zu einem Positionswechsel
(Translokation) des c‑MYC Onkogens führen. Dieses Gen steuert die Zellteilung
und daher ist seine Expression in normalen Zellen engmaschig kontrolliert. Ist
dieses Gen aufgrund einer Translokation fehlreguliert, teilen sich die
betroffenen Zellen ungebremst. Sie sterben jedoch auch vermehrt ab, da eine
fehlerhafte Expression von c‑MYC den programmierten Zelltod (Apoptose)
einleitet. Eine alleinige Fehlregulation von c‑MYC ist daher nicht in der Lage,
eine Zelle zur Krebszelle zu machen. Damit ein Burkitt-Lymphom entsteht, müssen
die Lymphozyten zusätzliche Veränderungen tragen, die ihr Absterben verhindern.
Vor einigen Jahren konnte Prof. Rajewsky mit seinen
Mitarbeitern zeigen, dass ein Enzym, kurz PI3K genannt, entscheidend für das
Überleben von reifen B‑Zellen ist. Es aktiviert einen Signalweg, der
Zellwachstum steuert und dem programmierten Zelltod entgegenwirkt. Dr. Sander
und Prof. Rajewsky haben bei ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit auf dieses
Wissen zurückgegriffen und in Mäusen ein Zusammenwirken von c‑MYC und PI3K in
der Tumorentstehung untersucht. Sie konnten zeigen, dass PI3K das
Schlüsselelement im Burkitt-Lymphom ist, welches c‑MYC befähigt, Lymphozyten in
Lymphomzellen umzuwandeln, die sich ununterbrochen teilen und dem
programmierten Zelltod entgehen.
Da jedoch nicht jede B Zelle, die c‑MYC und PI3K ausprägt,
zur Lymphomzelle wird, vermuten die Forscher, dass noch weitere genetische
Veränderungen bei der Entstehung des Burkitt-Lymphoms von Bedeutung sind, wie
sie sie auch tatsächlich in ihrem Mausmodell gefunden haben. Eine Arbeit von
Prof. Louis Staudt (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA), die
zeitgleich in der Fachzeitschrift Nature (DOI:
10.1038/nature11378) veröffentlicht wurde, bestätigt diese Vermutung. Prof.
Staudt konnte zeigen, dass Burkitt-Lymphom Patienten neben Mutationen, die zur
Aktivierung des PI3K-Signalwegs führen, auch Veränderungen anderer Gene
besitzen, die den Veränderungen in der Maus gleichen.
„Zusätzlich zur Fehlregulation von c‑MYC ist die
Aktivierung des PI3K Signalwegs ein Schlüsselelement bei der Entstehung des
Burkitt-Lymphoms”, betonen Dr. Sander und Prof. Rajewsky. „Die Hemmung
dieses Signalwegs könnte daher ein wirksamer Ansatz für die Behandlung des Burkitt-Lymphoms
sein.“
*Synergy between PI3K signalling and MYC in Burkitt lymphomagenesis
Sandrine Sander,1,2 Dinis P. Calado,1,2 Lakshmi
Srinivasan,1 Karl Köchert,2 Baochun Zhang,1
Maciej Rosolowski,3 Scott J. Rodig,4 Karlheinz Holzmann,5
Stephan Stilgenbauer,6 Reiner Siebert,7 Lars Bullinger,6
and Klaus Rajewsky 1,2,#
1 Program
of Cellular and Molecular Medicine, Children’s Hospital, and Immune Disease
Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2 Max
Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin-Buch 13092, Germany
3
Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of
Leipzig, Leipzig 04107, Germany;
4
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA
5
Microarray Core Facility, University of Ulm, Ulm 89081, Germany
6
Department of Internal Medicine III, University Hospital of Ulm, Ulm 89081,
Germany
7
Institute of Human Genetics, University Hospital Schleswig-Holstein Campus
Kiel/Christian-
Albrechts University Kiel, Kiel 24105,
Germany;
Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 — 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 — 38 33
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