Protein im Gehirn verknüpft Gewicht, Stoffwechsel und Körperaktivität

Für Krankheiten wie Übergewicht, Diabetes oder das metabolische Syndrom gibt es keine einfache Heilung. Schließlich wirken sie sich auf verschiedenste Zelltypen, Organe und sogar Verhaltensweisen aus. Bei den meisten Stoffwechselkrankheiten geht der Körpers mit dem Hormon Insulin nicht richtig um – entweder ist seine Produktion in der Bauchspeicheldrüse gestört oder Gewebe reagieren nicht auf das Hormon. Die Arbeitsgruppe von Matthew Poy zeigte schon vor einigen Jahren, dass das „zelluläre Adhäsions-Molekül“ (Cadm1) das Wachstum von Pankreaszellen und ihr Wachstum beeinflusst. „Diese Entdeckung hat Cadm1 für uns auf der Stoffwechsel-Landkarte aufleuchten lassen“, sagt Poy.

Sein Forschungsteam analysierte für die aktuelle Studie Variationen auf dem Erbgut, die mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden. Sie fanden eine solche genetische Variation in der Nähe des Gens für das Cadm1-Protein, eine weitere in der Nähe des verwandten Cadm2. Die Positionen dieser DNA-Abweichungen legten nahe, dass so die Steuerung dieser Gene beeinflusst wird. Das heißt, dass andere Zelltypen diese Gene ablesen oder die produzierte Proteinmenge verändert ist.

Cadm1 und Cadm2 sind am Zusammenbau von Synapsen beteiligt. Also haben Poys Teammitglieder dort nach den Ursachen für die vielen verschiedenen Symptome von Fettleibigkeit und anderen Stoffwechselerkrankungen gesucht. Eine Reihe von Versuchen sollte zeigen, ob bestimmte mit Fettleibigkeit verbundene Genvarianten auch bestimmte Gehirnregionen beeinflussen.

Von neuronalen Verbindungen zum Stoffwechsel

3D-Rendering eines Neuronen-Zellkörper

© Natalia Kononenko

Für die aktuelle Studie analysierten Poy und sein Postdoc Thomas Rathjen zusammen mit Kollegen aus Frankreich und den USA, wieviel Cadm1- und Cadm2-Protein in zehn Regionen des menschlichen Gehirns vorliegen. Dazu griffen sie auf Daten eines internationalen Konsortiums zurück. Es zeigte sich ein Muster: Besonders übergewichtige Personen hatten ungewöhnlich viel Cadm1 im Hypothalamus und im Kleinhirn. Diese Hirnregionen steuern unter anderem Hormone und Stoffwechsel. Ein ähnliches Muster ergab sich bei Mäusen, die als Krankheitsmodell in der Übergewichts-Forschung eingesetzt werden. Auch bei ihnen waren die beiden Gehirnregionen betroffen, dazu kam noch der Hippocampus.

Sollte das Protein wirklich eine Rolle bei Fettleibigkeit spielen, müsste es auf Veränderungen der Ernährung reagieren, folgerten die Forscher. Sie gaben den Nagern daher kohlenhydratarme Kost, was die Insulin-Empfindlichkeit und den Blutzuckerspiegel der Tiere näher an das Normalmaß brachte. Nach 60 Tagen konnten sie weniger Cadm1 in den Hirnregionen der Tiere messen.

Poys Arbeitsgruppe untersuchte dann einen Mäusestamm, dem das Cadm1-Protein im gesamten Körper fehlt. Diese Tiere sind vor Fettleibigkeit geschützt, verbrauchen mehr Energie, bewegen sich mehr und können Zucker schneller aus der Blutbahn aufnehmen. Die Forscher sahen sich das Gehirn der Mäuse genau an und entdeckten eine veränderte Nervenverschaltung und Signalverarbeitung im Nucleus arcuatus des Hypothalamus. Diese Hirnregion steuert unter anderem Appetit und Energiehaushalt.

Daraufhin testete die Forschungsgruppe den umgekehrten Fall: Was passiert, wenn Mäuse ein Übermaß an Cadm1 im Hypothalamus produzieren? Die Wissenschaftler züchteten Tiere, deren Cadm1-Gen sie gezielt stimulieren konnten. Diese Mäuse setzten sie auf eine Fast-Food-Diät und schalteten das Cadm1-Gen im Hypothalamus an. Die Tiere nahmen rasant zu – obwohl sie genauso viel fraßen wie eine Vergleichsgruppe normaler Mäuse. Die wahrscheinlichste Erklärung: Sie bewegten sich weniger und verbrauchten weniger Energie.

Ein junges, aber wachsendes Forschungsfeld

„Zahlreiche Gene, die im Gehirn besonders oft abgelesen werden, beeinflussen die Regulation des Körpergewichts“, sagt Poy. Das Cadm1-Gen ist also in guter Gesellschaft. Auch die MDC-Forschungsgruppen von Gary Lewin, Thomas Jentsch und Carmen Birchmeier haben zuletzt Arbeiten veröffentlicht, die die Verbindung von neuronalen und metabolischen Prozessen belegen.

Die Forschung über dieses Wechselspiel stecke noch in den Kinderschuhen, sagt Poy: „Wir wussten seit einiger Zeit, dass es Verbindungen zwischen Verhalten und Stoffwechsel gibt.“ Er verweist auf die Befunde über erhöhte Cadm1-Werte im Hippocampus von Tiergehirnen. Diese Region spielt eine zentrale Rolle für das Erinnerungsvermögen und räumliches Lernen. Cadm1 könnte, indem es so erlernte Verhaltensweisen beeinflusst, zur Erklärung von Fettleibigkeit dienen. Doch diese Verbindung müssen zukünftige Arbeiten erst nachweisen.

Weiterführende Informationen

• Weiteres Research Highlight über Matthew Poys Arbeit: „Micro-RNS: Mikro-Management für die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse“
• Ergebnisse der AG  Thomas Willnow: „Insulinempfindliches Fett treibt Übergewicht“

Beitragsbild: 3D-Rendering eines Neuronen-Zellkörpers. Bild: Natalia Kononenko

Thomas Rathjen^1,17, Xin Yan^1,17, Natalia L Kononenko^2–4, Min-Chi Ku^1,5 , Kun Song¹, Leiron Ferrarese^1,4, Valentina Tarallo⁶, Dmytro Puchkov², Gaga Kochlamazashvili², Sebastian Brachs⁷, Luis Varela⁸, Klara Szigeti-Buck⁸, Chun-Xia Yi⁹, Sonja C Schriever⁹, Sudhir Gopal Tattikota¹, Anne Sophie Carlo¹, Mirko Moroni¹, Jan Siemens¹⁰, Arnd Heuser¹, Louise van der Weyden¹¹, Andreas L Birkenfeld^12,13, Thoralf Niendorf^1,5,14, James F A Poulet^1,4, Tamas L Horvath^8,15, Matthias H Tschöp⁹, Matthias Heinig¹⁶, Mirko Trajkovski⁶, Volker Haucke^2,4, Matthew N Poy¹ (2017): “Regulation of body weight and energy homeostasis by neuronal cell adhesion molecule 1.” Nature Neuroscience. doi:10.1038/nn.4590

¹Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. ²Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, Berlin. ³CECAD Research Center, University of Cologne, Cologne. ⁴Cluster of Excellence NeuroCure, Neuroscience Research Center, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin. ⁵Berlin Ultrahigh Field Facility (B.U.F.F.), Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. ⁶University of Geneva, Medical Faculty, Department of Cell Physiology and Metabolism, Centre Médical Universitaire (CMU), Geneva, Switzerland. ⁷Charité – Universitätsmedizin Berlin, Department of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Center for Cardiovascular Research, Berlin. ⁸Program in Integrative Cell Signaling and Neurobiology of Metabolism, Department of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, USA. ⁹Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Centre for Health and Environment and Division of Metabolic Diseases, Technical University Munich, Munich. ¹⁰Department of Pharmacology, University of Heidelberg, Heidelberg. ¹¹Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK. ¹²Section of Metabolic Vascular Medicine and Paul Langerhans Institute Dresden of the Helmholtz Center Munich at University Hospital and Faculty of Medicine, TU Dresden, Medical Clinic III, University Clinic Dresden, Dresden. ¹³Division of Diabetes and Nutritional Sciences, Faculty of Life Sciences and Medicine, King’s College London, London, UK. ¹⁴Experimental and Clinical Research Center, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin. ¹⁵Department of Anatomy and Histology, University of Veterinary Sciences, Budapest, Hungary. ¹⁶Helmholtz Zentrum München, Institute of Computational Biology, Neuherberg.