Micro-RNS: Mikro-Management für die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse

Forschungsgruppe um Dr. Matthew Poy zeigt, wie ein komplexer Pfad der Micro-RNS die Körperreaktion auf Insulinresistenz bestimmt

Unser Alltag ist von Zyklen bestimmt – Wachsein und Schlafen, Aktivität und Ruhe, Essen und Fasten –, in denen die meisten unserer biologischen Funktionen gleichmäßig weiter laufen sollten. Wir müssen nicht ständig essen, weil unsere Zellen Nährstoffe speichern und bei Bedarf nutzen können. Wenn wir Nahrung zu uns nehmen, steigt der Glukosespiegel schnell an. Glukose ist eine der Hauptenergiequellen des Körpers, doch ein zu hoher Blutzuckerspiegel ist schädlich. Übersteigt er einen bestimmten Wert, sollten die Zellen die Glukose aufnehmen. Diesen Auftrag erhalten sie vom Hormon Insulin, das von spezialisierten Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse produziert wird. Bei der Krankheit Diabetes Typ 2reagieren die Zellen jedoch nicht mehr angemessen auf die Insulinbotschaft. Der Körper versucht dies zu kompensieren, indem er mehr Beta-Zellen produziert, die entsprechend mehr Insulin ausschütten – als wären die Zellen schwerhörig geworden, sodass der Körper immer lautere Signale aussendet, in der Hoffnung, dass seine Botschaft gehört wird.

Die Mikroskopaufnahme zeigt Beta-Zellen (blumenförmige Strukturen), die sich teilen.

Bisher war nicht klar, wie der Körper diese „Insulintaubheit“ wahrnimmt und die Produktion von mehr Beta-Zellen anregt. Jetzt hat die Forschungsgruppe um Matthew Poy am MDC ein entscheidendes Stück des Puzzles gefunden. In einem erst kürzlich in der Fachzeitschrift Cell Metabolism veröffentlichten Aufsatz decken die Forscher einen vielschichtigen Kontrollmechanismus auf, mit dem Zellen die Produktion bestimmter Proteine steuern und auf Insulinresistenz reagieren.

Die Studie zeigt, dass Beta-Zellen das Protein Ago2 benötigen, um sich zu vermehren. Die Ausschüttung von Ago2 wird normalerweise durch ein winziges RNS-Molekül (miR-184) gebremst. Bei einer Insulinresistenz produzieren die Beta-Zellen jedoch keine miR-184 mehr. Ago2 wird ungebremst produziert, die Zellen vermehren sich weiter und schütten immer mehr Insulin aus.

Um diesen Prozess zu verstehen, mussten die Wissenschaftler den komplexen, verschlungenen Pfad nachverfolgen, auf dem Geninformationen zur Produktion von Proteinen führen (oder eben nicht). Proteine wie Ago2 sind in Genen codiert, die wiederum auf RNS-Botenmoleküle transkribiert und so in Proteine übersetzt werden können. Unser Genom codiert jedoch auch mindestens 2.000 verschiedene kurze Micro-RNS-Moleküle (miRNS), die diesen Prozess blockieren können.

MiRNS haben Sequenzen, die dafür sorgen, dass sie sich an RNS-Boten andocken und deren Zerstörung bewirken, bevor sie in Proteine übersetzt werden können.

In der jüngsten Vergangenheit haben Forscher festgestellt, dass miRNS viele, wenn nicht alle, menschlichen Botenmoleküle anzielen und damit eine entscheidende Rolle bei der Feinjustierung der Proteinmengen spielen, die von den Zellen produziert werden. MiR-184 hängt sich offenbar an die Boten-RNS für Ago2 an und begrenzt so die Produktion dieses Proteins.

Mehrere Jahre lang untersuchten Dr. Poy und sein Team den Einfluss, den miRNS auf Beta-Zellen haben. 

„Wir haben heute viele technische Möglichkeiten und können zum Beispiel Techniken zur Sequenzierung von kleinen RNS einsetzen, um Veränderungen der miRNS in Beta-Zellen zu erkennen. So können wir untersuchen, welche Mengen dieser Moleküle in Krankheitsmodellen produziert werden“, erklärt Dr. Poy. „Vor einigen Jahren haben wir festgestellt, dass gesunde Beta-Zellen große Mengen eines solchen Moleküls herstellten: miR-375.

Damit war der Anfang eines komplizierten Geflechts aus Regulatorgenen gefunden, die die Regulation anderer Regulatorgene regulieren (Wer kein Freund von Denksportaufgaben ist, sollte die nächsten beiden Absätze besser überspringen.). miR-375 dockt normalerweise an den Boten für das Protein Cadm1 an. Cadm1 unterdrückt die Vermehrung von Beta-Zellen. Anders gesagt: Sollen mehr Beta-Zellen produziert werden, muss Cadm1 unterdrückt werden. Dazu bedarf es mehr miR-375.

Diesen Zusammenhang stellten Sudhir Tattikota, Thomas Rathjen und andere Forscher aus Dr. Poys Gruppe fest – und auch, welche Rolle Ago2 in diesem Prozess spielt. Wenn vorhanden, trägt Ago2 dazu bei, dass miR-375 mit dem Cadm1-Boten Kontakt aufnehmen kann. Zusammengefügt sieht der ganze komplizierte Ablauf folgendermaßen aus: miR-184 hemmt die Produktion von Ago2. Also gibt es kein Ago2, das miR-375 helfen könnte, sein Ziel zu finden und zu blockieren. Das bedeutet wiederum, dass die Beta-Zellen mehr Cadm1 produzieren, sich nicht vermehren und damit nicht mehr Insulin ausschütten.

Einfacher ausgedrückt: Weniger miR-184 führt zu mehr Ago2 und mehr miR-375-Aktivität, wodurch es weniger Cadm1 und damit mehr Beta-Zellen gibt. Wer es noch einfacher möchte, betrachtet nur Input und Output: Weniger miR-184 bedeutet mehr Beta-Zellen und mehr Insulin (und umgekehrt). Wie diese Verkettung zusammenhängt, konnten Dr. Poy und seine Kollegen erklären, indem sie die Bedeutung von Ago2 und Cadm1 aufdeckten.

Die Quintessenz ihrer Entdeckung: „Insulinresistenz ist ein Symptom des sich zunehmend ausbreitenden Typ-2-Diabetes“, so Dr. Poy. „Der Körper kompensiert diese Resistenz, indem er das Wachstum neuer Beta-Zellen anregt und die Ausschüttung des Insulin-Signals steigert. Wir konnten zum ersten Mal nachweisen, wie verschiedene Schichten des miRNS-Pfades zusammenwirken, um das Wachstum Insulin-produzierender Zellen anzuregen.“

Bei ihren Untersuchungen setzten die Wissenschaftler ein Mäusemodell ein, bei dem sie die Insulinresistenz steigern und verringern konnten. Als sie bei den Nagern die Empfindlichkeit für das Hormon wiederherstellten, produzierten die Beta-Zellen mehr miR-184 und vermehrten sich nicht weiter. Damit ist bewiesen, dass die Micro-RNS ein wesentlicher Bestandteil des Mechanismus ist, der eine Insulinresistenz erkennt.

Die Studie zeigte noch einen weiteren Aspekt der Insulinempfindlichkeit, der vielleicht neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet: Verringern Menschen die Aufnahme von Kohlehydraten – der wichtigsten Glukosequelle –, so beginnt die Leber, Fett in eine alternative Energiequelle zu verwandeln, die so genannten Ketokörper. Eine solche kohlehydratarme Ernährung hat bereits bei der Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie Wirkung gezeigt. Ein möglicher Grund ist, dass hierdurch die Biochemie der Nervenzellen beeinflusst wird.

„Der Fachliteratur zufolge verbessert die ketogene Diät die Insulinempfindlichkeit und wirkt sich auf den Glukosespiegel aus“, so Dr. Poy. „Setzen wir unser Mäusemodell auf eine ketogene Diät, so lässt sich auch ein Anstieg von miR-184 feststellen. Dies könnte bedeuten, dass unsere Ernährung die Beta-Zellen in unserer Bauchspeicheldrüse auf noch unbekannte Weise beeinflusst. Dadurch eröffnen sich neue Chancen für die Erforschung von Insulinresistenz und möglichen Therapien.“

- Russ Hodge

Highlight Reference:

Tattikota SG, Rathjen T, McAnulty SJ, Wessels HH, Akerman I, van de Bunt M, Hausser J, Esguerra JL, Musahl A, Pandey AK, You X, Chen W, Herrera PL, Johnson PR, O'Carroll D, Eliasson L, Zavolan M, Gloyn AL, Ferrer J, Shalom-Feuerstein R, Aberdam D, Poy MN. Argonaute2 Mediates Compensatory Expansion of the Pancreatic β Cell. Cell Metab. 2014 Jan 7;19(1):122-34. doi: 10.1016/j.cmet.2013.11.015. Epub 2013 Dec 19.

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