β-Faltblatt Proteine als Modelle für Amyloid-Aggregation

Ein großer und wachsender Teil der Krankheiten von Menschen und Tieren sind mit den intra- oder extrazellulären Ablagerungen von aggregierten Proteinen verbunden.Diese Protease-beständigen Proteinablagerungen bestehen überwiegend aus β-Faltblättern. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass viele Proteine die Neigung haben, strukturelle Übergänge von einer globulären und löslichen physiologischen Form zu einer unlöslichen und krankheitsrelevanten "cross-β" Konformation zu vollziehen. Leider sind die β-strukturierten Aggregate hochauflösenden Strukturanalysen nicht zugänglich. Globuläre Proteinstrukturen mit repetitiver β-Struktur sind von Interesse, da sie wichtige Eigenschaften der "cross-β" Konformation aufzeigen können. Die trimeren Proteine von nicht-kontraktilen Bakteriophagenschwänzen (TSP) enthalten eine große zentrale Domäne, die eine regelmäßige rechtshändige β-Helix-Faltung aufweist. Wir haben die Kristallstrukturen der TSPs der Bakteriophagen SF6 und HK620 mit hoher Auflösung bestimmt. Ihre β-Helix-Domänen werden am besten beschrieben durch "coiled β-coiles"; in Sf6 TSP bilden die β-Helix-Domänen eine linksgängige Superhelix mit einer Ganghöhe von 47 nm. Die Strukturen der beiden TSP tragen dazu bei, die Sequenzmuster, die repititive β-Strukturen erzeugen, zu erkennen. Zusätzlich zu ihren strukturellen Aufgaben haben die β-Helix-Domänen Zentren mit enzymatischer Aktivität als Endorhamnosidase.Überraschenderweise ist die aktive Seite des Sf6 TSP in der Spalte zwischen zwei Subeinheiten des Trimers positioniert, während in HK620 TSP das aktive Zentrum auf der Oberfläche nur einer Untereinheit liegt.