Neue Erkenntnisse über Metastasenbildung bei Dickdarmkrebs
Die Behandlungssaussichten (Prognose) für Dickdarmkrebs hängen davon ab, ob der Tumor Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet oder nicht. Neue Erkenntnisse über die Bildung von Metastasen beim Dickdarmkrebs, die Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und der Robert-Rössle-Tumorklinik in Berlin-Buch sowie dem National Cancer Institute (NCI), in Frederick, Maryland (USA) jetzt gewonnen haben, eröffnen in Zukunft einen wichtigen neuen Ansatz für Diagnose und Therapie dieses Tumors. Die Arbeit von PD Dr. Ulrike Stein, Prof. Peter M. Schlag und Prof. Walter Birchmeier vom MDC und der Rössle-Tumorklinik sowie Dr. Robert H. Shoemaker vom NCI ist jetzt in der amerikanischen Fachzeitschrift Gastroenterology (Vol. 131, Nr. 5, pp. 1486 – 1500) erschienen.
Die Forscher konnten nachweisen, dass das Gen
S100A4/Metastasin, das die Ausbreitung und Invasion von Tumorzellen
kontrolliert, durch eine bestimmte Signalkaskade reguliert wird, in der
Fachsprache beta-Catenin/TCF-Signalkaskade genannt. Diese Regulation steht
direkt in Zusammenhang mit der Metastasierung beim Dickdarmkrebs.
S100A4/Metastasin wurde in so genannten Microarray-Studien
als das Gen identifiziert, welches am stärksten durch verändertes (mutiertes)
beta-Catenin angeschaltet wird. Beta-Catenin ist ein Protein, das unter anderem
dafür sorgt, dass Zellen in ihrem Zellverband bleiben. Ist es mutiert, lösen
sich Zellen aus dem Zellverband heraus, können wandern und sich in anderen
Organen ansiedeln und Metastasen bilden.
Dr. Stein und ihre Kollegen konnten die Stelle an dem
S100A4/Metastasin-Gen identifizieren, an die mutiertes beta-Catenin bindet und
das Gen reguliert. Das von beta-Catenin ausgelöste Ablesen (Expression) des
S100A4/Metastasin-Gens führt zu einer gesteigerten Migration und Invasion von
Tumorzellen. Wird diese Signalkette unterbrochen, können die Tumorzellen nicht
mehr wandern.
In Tierversuchen zeigte sich, dass das Anschalten des
S100A4-Gens stark erhöhte Metastasierungsraten auslöste. Dies konnte am
Krankheitsverlauf von Patienten mit Dickdarmkrebs untermauert werden. War
S100A4/Metastasin in Tumorgewebsproben erhöht, hatten die Patienten auch eine
erhöhte Wahrscheinlichkeit Metastasen in der Leber oder Lunge zu bekommen.
Die von den Forschern in Berlin und Frederick erzielten
Ergebnisse verbinden zwei bisher nicht verknüpfte zelluläre Programme, die
bedeutend für Tumorwachstum und Metastasierung sind: der
beta-Catenin/TCF-Signalweg und das S100A4/Metastasin-Gen, das Wanderung und
Invasion kontrolliert. Neue gezielte therapeutische Strategien, die darauf
abzielen, die beta-Catenin/TCF-Regulation zu unterbrechen, um die Entstehung
von Metastasen beim Dickdarmkrebs zu verringern oder zu verhindern, werden
derzeit von der Forschungsgruppe in Berlin-Buch weiter geprüft.
*The
metastasis-associated gene S100A4 is a novel target of β‑catenin / T‑cell
factor (TCF) signaling in colon cancer
Short
title: β‑catenin/TCF regulates S100A4
Authors:
Ulrike Stein, PhD1, Franziska
Arlt1, Wolfgang Walther, PhD1, Janice Smith1,
Todd Waldman, MD, PhD2, Erik D. Harris3, Susan D.
Mertins, PhD4, Claus W. Heizmann, PhD5, David Allard, PhD6,
Walter Birchmeier, PhD7, Peter M. Schlag, MD, PhD1, and
Robert H. Shoemaker, PhD4
1Department
of Surgery and Surgical Oncology, Robert-Rössle
CancerHospital,
Charité Campus Buch, and Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany;
2Lombardi Cancer Center,
Georgetown University School of Medicine, Washington, DC;
3SAIC-Frederick, National Cancer
Institute-Frederick, Frederick, MD;
4Screening Technologies Branch,
Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment and Diagnosis,
National Cancer Institute-Frederick, Frederick, MD;
5Department of Pediatrics,
Division of Clinical Chemistry and Biochemistry, University Zürich, Zürich,
Switzerland;
6Cancer and Polio Fund
Laboratories, Biosciences Building, University of Liverpool, Liverpool, UK;
7Department of Cancer Research,
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
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