Über die Translokation von Genen, führende Wissenschaftler und ein paar sehr dicke Fische
Am 2. November sprach Fred Alt, Professor für Pädiatrie und Genetik an der Harvard University, im Axon vor vollem Saal. Als erster Redner eröffnete er eine neue Seminarreihe, die MDC Lectures. Den Anstoß zu der vom früheren wissenschaftlichen Leiter Walter Birchmeier koordinierten Vortragsreihe gab der erweiterte Vorstand. Jeder der vier Forschungsbereiche des MDC wird ein Mal im Jahr einen hochkarätigen Redner stellen. Im Anschluss findet jeweils ein zwangloses Zusammensein mit Kaffee und Kuchen oder je nach Uhrzeit mit Wein und Käse statt. Vorschläge können von den Gruppenleitern oder dem wissenschaftlichen Direktor eingereicht werden. Die Redner werden nach Absprache ausgewählt, Kriterien sind dabei der internationale Ruf der Redner und das potenzielle Interesse für die Angehörigen des MDC. Am 18. Dezember wird Thomas Sommer als Moderator den nächsten Sprecher, Tom Rapoport, präsentieren.
Klaus Rajewsky stellte Fred Alt als „beispielhaften Wissenschaftler unserer Zeit mit einer unerschöpflichen Energie“ vor und erklärte, Alt sei nicht nur auf der Jagd nach großen wissenschaftlichen Herausforderungen, sondern auch nach sehr großen Fischen. Worauf er anspielte, stellte sich dann in Alts Vortrag heraus, als Fotos von Labormitarbeiterinnen und ‑mitarbeitern und anderen prominenten Gästen gezeigt wurden, die Thunfische und Haie an Deck ziehen.
Weitere „dicke Fische“ präsentierte Alt mit verschiedenen Facetten aus der jüngsten Tätigkeit seiner Laborgruppe. Ein Großteil ihrer Anstrengungen konzentriert sich auf ein faszinierendes Thema der aktuellen Forschungslandschaft: verschiedene Arten der Umgruppierung von DNA und ihre Verbindung mit der Genomstruktur. Das beste Beispiel für solche Umgruppierungen sind die B‑Zellen: Werden V, D und J genannte Regionen zur Bildung von Milliarden Antikörpern kombiniert, finden Doppelstrangbrüche der DNA statt. Segmente von Chromosomen werden gelöscht und die Enden verbunden, um in jeder Zelle ein einmaliges Immunglobulin zu erschaffen. Nach mehreren Selektionsrunden in den Keimzentren von Lymphknoten werden Zellen mit selbsterkennenden Antikörpern zerstört, und solche, die höchstwahrscheinlich nur fremde Moleküle erkennen, zirkulieren dann in Blut- und Lymphkreislauf. Sobald sie ein fremdes Antigen entdecken, vermehren sie sich durch Klonen und bilden so die Grundlage für die erworbene Immunantwort des Körpers auf Krankheitserreger.
Aufgrund dieses „Cut-and-Paste“-Vorgangs sind B‑Zellen sehr empfänglich für stereotype Translokationen: Hier werden DNA-Fragmente aus einer Region des Genoms entnommen und an anderer Stelle eingefügt. Häufig findet sich das beim Burkitt-Lymphom, beim follikulären Lymphom und anderen Tumoren, da die Fragmente an Segmenten landen, welche die Aktivität krebserregender Onkogene stoppen. Das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist nicht nur für die Krebsforschung wichtig, sondern auch für Gentherapien für Patienten, denen funktionstüchtige Versionen bestimmter Moleküle fehlen. Hier werden gesunde Gene in das Genom eingebracht. Damit solche Therapien wirken, müssen die Forscher vorhersagen können, wo die betreffenden Gene „landen“ werden, denn sie dürfen keinesfalls die Funktion anderer wichtiger Gene unterbrechen.
Die Gruppe um Alt hat neue Verfahren entwickelt, um solche Translokationen genomweit einzuleiten und nachzuverfolgen. Damit konnten die Forscher zeigen, dass Doppelstrangbrüche der DNA Translokationen zu bestimmten Stellen auf Chromosomen auslösen. Ist die Gesamtzahl der Brüche niedrig, bewegen sich die Segmente typischerweise zu nahegelegenen Regionen und gewähren so Einblicke in die Genomarchitektur, da der Prozess deutlich macht, welche Chromosomenregionen unter verschiedenen zellulären Bedingungen wahrscheinlich nebeneinander liegen. Dadurch wird klarer, wie entfernt gelegene DNA-Schleifen zueinander gebracht werden, um Gene zu aktivieren, und so lassen sich nun vielleicht entscheidende Fragen zur Chromatinstruktur beantworten. Höhere Anzahlen von Brüchen lösen Translokationen an entferntere Orte aus – sogar auf anderen Chromosomen –, aber auch an typische Orte. Auch dies hilft höchstwahrscheinlich bei der Beantwortung von Fragen zu den Mechanismen, mit denen die Ziele „fremder“ Sequenzen ausgewählt werden.
Ein zweites Thema in Alts Vortrag waren die Mechanismen, mit denen B‑Zellen die Rekombination der Regionen von Antikörpern regeln. Zuerst werden die D- und J‑Regionen von Immunglobulin-Genen selektiert, aus vielen möglichen Segmenten auf den beiden Kopien des Chromosoms, das die Gene enthält. Zu diesem Zeitpunkt wird ein Chromosom „dominant“ und fügt ein V‑Segment hinzu, um ein endgültiges Molekül und damit einen Antikörper zu erzeugen. Nach der Theorie von Alt gibt es einen Mechanismus, bei dem Enzyme, die RAG-Enzyme, die DNA in eine Schleifenstruktur ziehen, dann jedoch an einer Grenze halt machen, die durch eine Rekombinations-Signalsequenz (RSS) bestimmt wird. Auch diese Arbeit bietet Einblicke in die größeren Zusammenhänge der Chromatinschleifenbildung.
Vor einigen Jahren entdeckten Forscher, dass manche Arten von Nervenzellen ebenfalls ein RAG-Enzym produzieren, was nahelegt, dass auch sie Regionen ihres Genoms per Ausschneiden und Einfügen verändern, um unterschiedliche, spezialisierte Zellen zu erzeugen. Möglicherweise entstehen so neue Zelltypen, die grundlegend sind für höhere geistige Funktionen wie Gedächtnis und wahrnehmende Erkenntnis. Jüngste Entdeckungen zeigen, dass bei Gehirnzellen viele somatische Genomänderungen auf Grundlage von Doppelstrangbrüchen der DNA ablaufen. Dies löst Veränderungen der Kopienzahl bestimmter Gene und weitere Chromosomenalterationen aus, die sowohl bei der Herausbildung gesunder Hirnfunktionen als auch von Krankheiten entscheidend sein könnten. Die Untersuchung dieser Änderungen und ihrer potenziellen Funktionen hat sich zu einem neuen Forschungsschwerpunkt für Alt und seine Laborgruppe entwickelt.
Save the Date für die nächste MDC Lecture mit Tom Rapoport am 18. Dezember
