Defekte im größten Gen des Menschen, dem Titin-Gen, führen zu chronischer Herzmuskelschwäche
Titin ist ein extrem großes fadenförmiges Molekül, welches sich ausschließlich in Herz- und Skelettmuskelgewebe findet und dort strukturelle, funktionelle und regulatorische Funktionen wahrnimmt. Das Titin hat unter anderem die Eigenschaft einer Sprungfeder, die ganz entscheidend ist, da sie eine Überdehnung der Muskeln verhindert. Titin oder Titin-ähnliche Moleküle finden sich in allen Lebewesen, die über so genanntes quergestreiftes Muskelgewebe verfügen.
Die Proteinstruktur des Titins hat erst vor wenigen Jahren die Arbeitsgruppe von Prof. Siegfried Labeit, Universität Mannheim, entschlüsselt. Das Titin-Gen mit einer Größe, die ungefähr dem Hundertfachen eines durchschnittlichen Gens entspricht, kodiert für das größte Eiweißmolekül des Menschen. Titin besteht aus sich wiederholenden einzelnen Grundmodulen, die allerdings durch ganz spezifische Eiweißsequenzen ergänzt werden. Die Modulbauweise garantiert die sehr regelmäßige und beinahe kristalline Struktur, wie sie im Herz- und Skelettmuskel vorliegt. Ob Defekte im Titin Leben überhaupt erlauben oder zu bestimmten Muskelerkrankungen führen können, war bislang unbekannt.
Patienten mit erblich bedingter Herzmuskelschwäche leiden an den Folgen der eingeschränkten Herzleistung, die nicht selten bereits in sehr jungen Jahren eine Herztransplantation erforderlich machen kann. Neben der eingeschränkten Herzleistung können mitunter tödliche Herzrhythmusstörungen auftreten. Erblich bedingte Herzmuskelschwäche wird häufig autosomal-dominant vererbt, das heißt statistisch ist jeder zweite Nachkomme eines Patienten betroffen.
Es konnte bereits zuvor gezeigt werden, dass ein defektes Gen für familiäre Herzmuskelschwäche auf dem langen Arm des menschlichen Chromosom 2 lokalisiert ist. Dort befindet sich auch das Titin-Gen, so dass die Berliner Forschergruppe vermutete, dass Veränderungen (Mutationen) dort Herzmuskelschwäche verursachen könnten.
Bevor jedoch das Titin-Gen bei Patienten aus zwei großen Familien mit erblich bedingter Herzmuskelschwäche auf krankheitsverursachende Mutationen untersucht werden konnte, mußte erst die Genstruktur bestimmt werden. Dies geschah vor kurzem im Labor von Prof. Labeit.
Die Forscher konnten mit Hilfe ihrer genetischen Analyse bei betroffenen Patienten beider Familien jeweils unterschiedliche Defekte im Titin-Gen nachweisen. In einem Fall führt die Mutation zu einer Verkürzung des Moleküls auf weniger als die Hälfte. Im zweiten Fall wird das Zentrum eines Modulbausteins derart verändert, dass eine normale Proteinfaltung, die für die Funktion des Eiweißes unerlässlich ist, unmöglich erscheint.
Noch ist unklar, wie Defekte in ganz unterschiedlichen Regionen dieses Riesenmoleküls zu identischen Erkrankungen führen können. Außerdem wird auch zu klären sein, über welchen Weg die geschädigten Titinmoleküle eine Herzmuskelerkrankung auslösen können. Eine weitere Frage ist, weshalb die Patienten keine Skelettmuskelschwäche aufweisen, obwohl die defekten Titinmoleküle auch in diesen Muskelzellen zu finden sind.
*Mutations of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy
Brenda Gerull1,2, Michael Gramlich1, John Atherton3, Mark McNabb4, Karoly Trombitás4, Sabine Sasse-Klaassen1, JG Seidman5, Christine Seidman6, Henk Granzier4, Siegfried Labeit7, Michael Frenneaux8, Ludwig Thierfelder1,2
1Max-Delbrueck Center for Molecular Medicine, Berlin-Buch, Germany
2Franz-Volhard Clinic, Charité, Humboldt-University, Berlin, Germany
3Dept. of Cardiology, Royal Brisbane Hospital, Brisbane, Australia
4VCAPP, Washington State University, Pullman WA 99164 – 6520, USA
5Dept. of Genetics and Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston MA 02115, USA
6Cardiovascular Division and Howard Hughes Medical Institute, Brigham and Women´s Hospital, Boston, MA 02115, USA
7Anesthesiology and Intensive Operative Medicine, University Hospital Mannheim, D‑68135 Mannheim, Germany
8Dept. of Cardiology, University of Wales College of Medicine, Cardiff, UK
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 — 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 — 38 33
e‑mail: presse@mdc-berlin.de
http://www.mdc-berlin.de/de/news
