Aufgerüstete T-Zellen bekämpfen Krebs

Bei einer Krebserkrankung reichen häufig klassische Behandlungen wie Strahlen- und Chemotherapie oder chirurgische Eingriffe nicht aus. Seit einigen Jahren gibt es aber einen neuen Hoffnungsträger im Kampf gegen Krebs: die Immuntherapie. Dieser Ansatz ist revolutionär, weil er Tumoren nicht direkt angreift, sondern die Abwehrkräfte des Patienten unterstützt, um die Krankheit selbst zu bekämpfen. Forschern um Gruppenleiter Thomas Blankenstein am MDC und der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Berlin-Buch, ist es nun gelungen, Zellen unseres Immunsystems so zu verändern, dass sie Tumorzellen gezielt aufspüren und zerstören können. Sie haben ihre Ergebnisse vor kurzem im Fachmagazin Nature Biotechnology online veröffentlicht. Als nächstes sind klinische Versuche geplant.

Eine der Hauptwaffen unseres Immunsystems sind die sogenannten T-Zellen. Auf ihrer Oberfläche sitzen Rezeptoren, eine Art Antennen, mit denen sie fremde Strukturen, die Antigene, auf Krankheitserregern erkennen können. Dies ermöglicht es den T-Zellen dann, die Eindringlinge in unserem Körper zu vernichten. Gleichzeitig können die T-Zellen fremde von körpereigenen Zellen unterscheiden. Das ist wichtig, weil das eigene Gewebe nicht angegriffen werden soll. Im Kampf gegen Krebs liegt allerdings genau da das Problem: T-Zellen identifizieren Tumorzellen als körpereigen. Das Immunsystem toleriert sie.

„Die Frage ist nun, wie wir dieses Toleranzproblem umgehen können“, beschreibt Thomas Blankenstein das Ziel der T-Zelltherapie gegen Krebs. Er ist Gruppenleiter am MDC und an der Charité und leitete die Studie in Nature Biotechnology. Gemeinsam mit Matthias Obenaus, Matthias Leisegang, Catarina Leitão, Xiaojing Chen, Ioannis Gavvovidis (alle MDC), Pierre van der Bruggen (Bruxelles), Wolfgang Uckert (Humboldt-Universität zu Berlin und MDC) und Dolores Schendel (Medigene AG, Planegg/Martinsried) hat er eine Lösung gefunden. Das Team hat transgene Mäuse entwickelt, die effektive, gegen bestimmte Tumorzellen gerichtete menschliche T-Zellrezeptoren produzieren.

Die Forscher haben dazu den Prozess der T-Zellreifung, der im Thymus stattfindet, für sich genutzt. Unser Körper produziert nämlich durchaus T-Zellen mit Rezeptoren, die sich gegen Merkmale richten, die auf unseren Körperzellen oder auf Tumorzellen zu finden sind. Nur werden diese gleichsam aussortiert und nur solche T-Zellen, die sich gegen fremde Merkmale richten, verlassen den Thymus.

Der Trick der Wissenschaftler um Blankenstein war nun, menschliche T-Zellrezeptoren, die sich gegen körpereigene Merkmale richten, in Mäusen zu produzieren. Denn für Mäuse sind diese menschlichen Antigene fremd, was bedeutet, dass die T-Zellrezeptoren im Verlauf der T-Zellreifung in der Maus nicht aussortiert werden. Um die Rezeptoren des Menschen in der Maus herstellen zu können, mussten die Forscher die entsprechenden Gene in die Maus einbringen. „Das war die eigentliche Herausforderung, denn es handelt sich dabei um mehrere Millionen Buchstaben des Erbguts“, sagt Blankenstein. Diese mussten in embryonale Stammzellen der Maus eingefügt werden, um daraus dann die transgenen Mäuse zu züchten.

Doch mehr als zehn Jahre mühsamer Arbeit wurden am Ende von Erfolg gekrönt: Die derart gezüchteten transgenen Mäuse stellten in der Tat T-Zellen mit menschlichen Rezeptoren her. Die Forscher konnten nun aus den Mäusen bestimmte menschliche T-Zellrezeptoren isolieren, die ein Ziel-Antigen namens MAGE-A1 erkennen. Dies ist ein körpereigenes Merkmal, das bei Erwachsenen nur auf Tumorzellen einer Reihe von Krebsarten wie dem Multiplen Myelom, einem bösartiger Knochenmarkkrebs, ausgeprägt wird, nicht aber auf gesunden, lebenswichtigen Zellen. „Es gibt daher guten Grund zur Annahme, dass es bei einer Therapie, die sich gegen MAGE-A1 richtet, keine oder nur wenige Nebenwirkungen gibt“, sagt Blankenstein. Mit Hilfe biotechnischer Verfahren haben die Wissenschaftler dann diese menschlichen T-Zellrezeptoren, die in der Maus sozusagen gegen MAGE-A1 „geschärft“ worden waren, in der Kulturschale auf menschliche T-Zellen übertragen, die sie zuvor menschlichem Blut entnommen hatten.

Schließlich haben die Forscher die Wirksamkeit dieser geschärften T-Zellen mit einem Vergleich nachgewiesen. Bei manchen Menschen kommen nämlich im Blut auch natürlicherweise T-Zellen mit Rezeptoren, die sich gegen MAGE-A1 richten, vor – sie sind offenbar vor dem Aussortieren aus dem Thymus entwischt. Die Forscher haben diese natürlichen T-Zellen im Mausmodell gegen einen Tumor eingesetzt. Das ernüchternde Ergebnis: Die natürlichen T-Zellen konnten kaum etwas gegen den Tumor ausrichten. Ganz anders sah das bei den in der Maus gegen MAGE-A1 geschärften T-Zellen aus: Sie konnten in der Maus den Rückgang eines großen Tumors bewirken. „Das sind gute Hinweise dafür, dass die T-Zellen mit den Rezeptoren aus der Maus auch beim Menschen sehr effektiv sein könnten“, sagt Blankenstein.

Die Forscher um Blankenstein planen nun gemeinsam mit Antonio Pezzutto von der Charité eine erste klinische Studie. Dabei sollen die gegen MAGE-A1 geschärften T-Zellen auf Patienten mit Multiplem Myelom übertragen und so ihre Sicherheit und Effektivität getestet werden. Derzeit warten die Forscher auf die Genehmigung. Wenn sie diese erteilt bekommen, wird das die erste T-Zellrezeptor-Gentherapie in Deutschland und ein großer Schritt in Richtung einer wirksamen Immuntherapie gegen Krebs sein.

Highlight Referenz:

Obenaus, M., Leitão, C., Leisegang, M., Chen, X., Gavvovidis, I., van der Bruggen, P., Uckert, W., Schendel D. J., & Blankenstein, T. Identification of human T-cell receptors with optimal affinity to cancer antigens using antigen-negative humanized mice. Nature Biotechnology 33, 402–407 (2015) http://doi:10.1038/nbt.3147


Beitragsbild: Diese transgene Maus produziert T-Zellen mit menschlichen Rezeptoren, die das MAGE-A1-Antigen erkennen. Foto: SFB-TR 36