Die Macht der dunklen Seite: Neues zur Ausbildung der dunklen Zone während der B‑Zell-Differenzierung
Wissenschaftler am MDC haben die Bedeutung eines Transkriptionsfaktors für die Reifung von B‑Zellen entschlüsselt. Eine Aktivierung reifer B‑Zellen ist für ein funktionsfähiges Immunsystem unerlässlich, jedoch können Fehler in diesem Prozess zu Krebs führen. „Im Zentrum unserer Analysen stand der Transkriptionsfaktor FOXO1“, berichtet Dr. Sandrine Sander, „und wir entdeckten, dass er ein Schlüsselelement der von B‑Zellen vermittelten Immunantwort ist.“
B‑Zellen sind weiße Blutkörperchen, die zur Bekämpfung von Infektionen Antikörper produzieren. Erkennt das Immunsystem einen Fremdkörper, werden B‑Zellen aktiviert und dadurch zur weiteren Reifung angeregt. Diese B‑Zellen bilden Keimzentren in Lymphgeweben wie der Milz oder den Rachenmandeln. Hier durchlaufen sie eine Keimzentrums-Reaktion, bei der die B‑Zellen ihr Erbgut so modifizieren, dass sie Antikörper zur Bekämpfung einer spezifischen Infektion erzeugen können.
Dr. Sander und ihre Kollegen aus der Gruppe um Prof. Klaus Rajewsky am MDC interessieren sich dafür, wie B‑Zellen auf Pathogene reagieren, einschließlich der Mechanismen der Keimzentrumsentwicklung. In ihrer neuesten Studie konzentrierten sich die Forscher auf den Transkriptionsfaktor FOXO1 und seinen Beitrag zur B‑Zell-Differenzierung im Keimzentrum. FOXO1 wählten sie aus, weil dieser Faktor häufig bei Patienten mutiert ist, die an einer bestimmten Krebsart leiden – nämlich dem keimzentrumsabhängigen B‑Zell-Lymphom.
Um die Rolle von FOXO1 bei der B‑Zell Reifung zu verstehen, untersuchten die Forscher Mäuse, bei denen das FOXO1 Gen in den B‑Zellen der Keimzentren gezielt ausgeschaltet worden war. So konnten sie herausfinden, wie FOXO1 die Entwicklung dieser Zellen beeinflusst. Sie analysierten das lymphatische Gewebe der Mäuse und entdeckten, dass sich zwar Keimzentren bildeten, diese jedoch eine abnorme Struktur aufwiesen: den Keimzentren fehlte die dunkle Zone, die diesen Namen trägt, weil sie so dicht mit sich teilenden B‑Zellen bestückt ist, dass sie unter dem Mikroskop sehr dunkel erscheint.
„Wir konnten zeigen, dass FOXO1 ein Schlüsselelement bei der Ausbildung der dunklen Zone ist und damit eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort spielt“, betonen Dr. Sander und Prof. Rajewsky.
Keimzentren haben normalerweise zwei Zonen mit unterschiedlichen Funktionen. In der dunklen Zone reifen B‑Zellen und mutieren die Gene, die für ihren Antigenrezeptor kodieren – also den membranständigen Antikörper, der das Pathogen bindet. In der hellen Zone werden die B‑Zellen entsprechend der Bindungseigenschaften dieser Rezeptoren für das Antigen selektiert.
Die in der dunklen Zone eingeführten Mutationen innerhalb des Antigenrezeptors sind wichtig, weil sie eine Vielzahl von B‑Zellen mit unterschiedlicher Affinität für den Fremdkörper erzeugen. Die Zellen, die am besten das Antigen binden, werden selektiert, denn sie können die Infektion am wirksamsten bekämpfen. B‑Zellen, die keine oder nur eine schwache Bindung an das Pathogen zeigen, sterben entweder ab oder durchlaufen weitere Runden, in denen ihr Genom mutiert wird. „Es ist wie die Darwin’sche Evolution auf Zellebene“, erklären Dr. Andrew Franklin und Robin Graf, beide Mitverfasser der Studie.
Ohne FOXO1 sind sowohl die Mutations- als auch Selektionsvorgänge weit weniger effizient. Ein Mangel an FOXO1 wirkt sich auch negativ auf den Antikörper-Klassenwechsel aus, ein Prozess, der für die Produktion von Antikörpern mit unterschiedlichen Funktionsklassen erforderlich ist. Diese verschiedenen Klassen von Antikörper haben spezifische Aufgaben innerhalb des Immunsystems und sind unter anderem in bestimmten Körperbereichen aktiv oder bekämpfen eine bestimmte Art von Pathogen besonders effektiv.
Die MDC-Forscher veröffentlichten ihre Arbeit in der Fachzeitschrift Immunity. Dort erschien sie neben einem Artikel einer befreundeten amerikanischen Forschergruppe, die zu ähnlichen Ergebnissen gekommen war. Die neuen Erkenntnisse der beiden Gruppen haben es sogar als künstlerische Darstellung auf das Titelblatt der Zeitschrift geschafft: es sind B‑Zellen als Klone von „Alice im Wunderland“ zu sehen, wie sie überlegen, ob sie ins Kaninchenloch zur dunklen Zone des Keimzentrums springen sollen. FOXO1 ist als Licht dargestellt, das den Weg in die dunkle Zone erhellt.
In Zukunft werden sich die Forscher mit der Bedeutung von FOXO1 in der Lymphomentstehung befassen. Denn durch die aktuelle Studie wurde klar, dass der Transkriptionsfaktor eine bedeutende Rolle in der normalen Keimzentrumsreaktion spielt. Die in Lymphomen nachgewiesenen aktivierenden FOXO1 Mutationen deuten darauf hin, dass dieser Faktor auch für die Krebsentstehung relevant ist.
Sandrine Sander, Van Trung Chu, Tomoharu Yasuda, Andrew Franklin, Robin Graf, Dinis Pedro Calado, Shuang Li, Koshi Imami, Matthias Selbach, Michela Di Virgilio, Lars Bullinger, Klaus Rajewsky (2015): „PI3 Kinase and FOXO1 Transcription Factor Activity Differentially Control B Cells in the Germinal Center Light and Dark Zones.“ Immunity 43, 1075 – 86. doi:10.1016/j.immuni.2015.10.021
