Perfekt gekrümmt: Neue Einblicke zeigen, wie Dynamin sich um Membranen legt

Forscher aus Berlin und Hannover haben in Nature eine neue Struktur des Proteins Dynamin veröffentlicht. Sie lässt erkennen, wie sich einzelne Dynaminbausteine zu größeren Einheiten zusammentun. Außerdem ist zu sehen, wie die Regulation von Dynamin durch Mutationen gestört wird, die bestimmte genetische Erkrankungen verursachen.

Viele Moleküle können die Zellmembranen nicht ohne die Hilfe von Vesikeln durchdringen – Membranbläschen, die große Moleküle von außen ins Zellinnere transportieren.

Kristallstruktur des Dynamin-Tetramers. Die vier Einzelmoleküle sind dunkelviolett, hellviolett, dunkelblau und hellblau dargestellt, mit farbigen Domänen

Um ein Vesikel zu bilden, stülpt sich die Zellmembran nach innen zu einem flaschenförmigen Gebilde mit rundem Bauch und engem Hals. Um diesen Flaschenhals legt sich das Dynamin-Molekül wie ein Lasso und setzt Energie ein, um sich zusammenzuziehen und das Bläschen abzuschnüren. Das so abgetrennte Vesikel steht nun in der Zelle zur Verfügung und kann etwa an einen bestimmten Ort transportiert werden, um sich dort zu öffnen und seinen Inhalt freizugeben.

Mutationen des Dynamins können Krankheiten auslösen, selbst wenn sie nur einzelne Aminosäuren des Proteins betreffen, indem sie die Aktivität des Dynamin steigern oder herabsetzen. Die zentronukleäre Myopathie zählt zu den Erbkrankheiten, die durch Mutationen von Dynamin ausgelöst werden. Die Erkrankten leiden an fortschreitender Muskelschwäche.

Prof. Oliver Daumke leitet eine Forschungsgruppe am MDC. Sie befasst sich mit der Struktur von Proteinen, die wie Dynamin die Form der Zellmembranen ändern. Bei der Offenlegung der Struktur von Dynamin arbeiteten die Forscher zusammen mit Wissenschaftlern des Instituts für Biophysikalische Chemie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH), der Freien Universität Berlin und des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie (FMP).

„Uns interessierte, wie Dynamin geregelt wird, sodass es nur bei Bedarf und nur am richtigen Ort aktiv wird“, erklärt Prof. Daumke. „Damit es richtig funktioniert, muss sich Dynamin genau am Hals der Vesikel anlegen und nicht an einer anderen Stelle der Zellmembran.“

Dynamin kommt in der Zelle in Bündeln von jeweils vier Molekülen vor, die Tetramere genannt werden. Am Vesikelhals bildet es jedoch eine wesentlich größere, spiralige Struktur, die sich um den Membranhals legt. Um diese Anlagerung des Dynamins zu verstehen, mussten die Forscher eine Kristallstruktur des Dynamin-Tetramers aufklären.

„Die von uns offen gelegte Struktur des Dynamin-Tetramers hat eine gekrümmte Form”, erläutert Dr. Katja Fälber, eine der Hauptautorinnen der Studie. „Sie entspricht genau der Krümmung des Vesikelhalses. Dies erklärt, weshalb sich das Dynamin gerade dort anlegt und nicht an flachen Membranflächen.“

Die Tetramere fungieren zudem als Bausteine, die sich zu einer Dynaminspirale zusammenfügen können. Die Dynaminmoleküle verbinden sich innerhalb eines Tetramers über drei Kontaktpunkte, die sich im Stielbereich des Dynamins befinden. Durch diese Kontaktpunkte ist es auch möglich, dass sich die Tetramere zu einer Spirale zusammenfügen. „Zum ersten Mal haben wir nun Einblick in die Strukturen gewonnen und können erkennen, wie sich die Dynaminspirale bildet“, sagt Dr. Fälber.

Dynamin: Extreme Selbstkontrolle

Dynamin ist ausschließlich dann aktiv, wenn es Spiralen bildet. Dieser Prozess ist streng so geregelt, dass sich das Dynamin nur am Vesikelhals anlegt. „Dynamin verfügt über extreme Selbstkontrolle“, so Prof. Daumke. „Es hindert sich selbst daran, zu großen Strukturen zusammen zu klumpen, und zwar mittels der so genannten Autoinhibition.“

Diese Autoinhibition erreicht Dynamin mit Hilfe seiner Pleckstrin-Homologie-Domäne (PH-Domäne). Die PH-Domäne bindet an die Stiel-Region und stoppt die Assemblierung der Dynaminmoleküle. Die PH-Domäne ist auch der Teil des Dynamins, der an die Membran bindet. Die Autoinhibition wird also freigesetzt, sobald Dynamin an den Vesikelhals bindet. „Die Kontaktpunkte für die Spiralbildung werden erst mit der Bindung des Dynamins an Membranen zugänglich”, erklärt Prof. Daumke, „und das können wir nun in der Tetramer-Struktur zum ersten Mal erkennen.“

Interessanterweise ist die Schnittstelle zwischen PH-Domäne und Stiel der Ort, an dem viele Mutationen auftreten, die die zentronukleäre Myopathie auslösen. Möglicherweise unterbrechen sie also die Autoinhibition, sodass das Dynamin nicht mehr richtig reguliert wird.

„Das Wissen, dass die krankheitsauslösenden Mutationen an einer Stelle auftreten, die wichtig für die Dynaminregulation ist, lässt uns die molekularen Ursachen der Krankheit besser verstehen“, sagt Prof. Daumke. In Zukunft könnten diese Erkenntnisse bei der Forschung zur Behandlung der zentronukleären Myopathie eingesetzt werden.

Highlight Referenz:

Reubold T.F., Faelber K, Plattner N, Posor Y, Branz K., Curth U, Schlegel J, Anand R, Manstein D.J., Noé F, Haucke V, Daumke O, & Eschenburg S.. Crystal structure of the dynamin tetramer. Nature 525(7569):404-8 (September, 2015). doi:10.1038/nature14880