Von der Kirchenorgel zum menschlichen Organ
Walter Birchmeier würde sich wünschen, dass sich dieser Text der Forschung widmet – und so sei es auch. Doch zunächst ein wenig Hintergrundinformation: In den 1970er und 80er Jahren hinterließen Walter Birchmeiers Veröffentlichungen eine Spur, die von Zürich in die USA und dann weiter nach Tübingen und Essen führt. Es ist schwierig, sich Wnt ohne ihn oder umgekehrt auszumalen und man kann sich kaum vorstellen, dass das Birchmeier-Genom etwas anderes als einen Wissenschaftler hervorbringen könnte. Doch manchmal dauert es einige Zeit, bis sich ein Phänotyp herausbildet. Seinen ersten Abschluss machte er in Kirchenmusik und finanzierte sein weiteres Studium, indem er Schweizer Fünft- bis Achtklässler unterrichtete. Diese Stationen finden sich nur selten in den Biographien von Institutsleitern. Vielleicht wäre es gut – man lernt einiges Nützliche durch sie.
Walter Birchmeiers Karriere am MDC begann kurz nach Gründung des Instituts, als Laborleiter und Programmkoordinator, später wurde er stellvertretender Direktor. „Umgehend war er als Wissenschaftler mit höchsten Ansprüchen an sich selbst wie an Kolleginnen und Kollegen anerkannt“, erinnert sich der Gründungsdirektor des MDC, Detlev Ganten. „Er entwickelte ein hervorragendes Verhältnis zum gesamten Personal – von der Leitungsebene bis zu den technischen Mitarbeitern. Es mag geholfen haben, dass er Schweizer war und damit etwas Distanz zum nicht immer einfachen Selbstfindungsprozess zwischen Ost und West hatte. Unser gegenseitiger Respekt war enorm und wir haben uns hervorragend ergänzt.“
In den Ruhestand gehen? Wie kann ich in den Ruhestand gehen?
In der Position des wissenschaftlichen Direktors, die er fünf Jahre lang innehatte, setzte er sich mit enormem Nachdruck für die Qualität der MDC-Forschung ein und legte so den Grundstein für alle weiteren guten Entwicklungen. Von seiner Leitung hat das Institut in vielerlei Hinsicht profitiert. Bei externen Begutachtungen haben die MDC-Arbeitsgruppen immer besser abgeschnitten. Und auch das internationale Renommé des Instituts ist enorm gewachsen. In einer weltweiten Untersuchung von Thomson Reuters im Jahr 2010 erreichte das MDC in den Bereichen Molekularbiologie und Genetik Platz 14 und war damit das einzige deutsche Institut unter den ersten 20. Das war in jeder Beziehung eine großartige Leistung – besonders für eine noch nicht einmal 20 Jahre alte Einrichtung. Daran waren Walter Birchmeiers Labor ebenso wie viele andere unter ihm eingerichtete Gruppen beteiligt. Doch Wissenschaftler aus Leidenschaft ruhen sich nicht auf ihren Lorbeeren aus. Als Walter Birchmeier die Institutsleitung an seinen Nachfolger übergab, war er keine Minute später wieder in seinem Labor.
„In den Ruhestand gehen?“ fragte er schockiert. „Wie kann ich in den Ruhestand gehen? Klaus Rajewsky publiziert immer noch Paper von hoher Tragweite, oder? Und er ist fünf Jahre älter als ich!”
Einem molekularen Signalweg auf der Spur
Von jeher hat sich Walter Birchmeier für Faktoren interessiert, die am Aufbau von Geweben und Organen aus einzelnen Zellen beteiligt sind und die Zellen in ihrer Position halten. Während der Embryonalentwicklung – und bei der Entstehung von Krebs – machen sich Zellen manchmal von diesen Bindungen frei und beginnen zu migrieren. Sie gehen auf Wanderschaft. Diese Verhaltensänderung wird bewirkt durch komplexe biochemische Signale, die auch die Spezialisierung von Zellen beeinflussen. In verschiedenen Geweben werden diese Vorgänge auf unterschiedliche Weise durch gerade einmal eine Handvoll elementarer Signalübertragungswege beeinflusst. Einer davon ist der Wnt-Signalweg. Aktivität und Auswirkungen der einzelnen Elemente dieser Signalketten ändern sich bei Krebs und anderen Erkrankungen. Zu verstehen, was genau hier passiert, kann erklären helfen, wie diese Erkrankungen in ihrem molekularen Ursprung entstehen, und manchmal sogar mögliche Angriffspunkte für eine Therapie aufzeigen. Die Arbeit von Walter Birchmeiers Gruppe hat zur Identifizierung der Moleküle dieses komplexen Mechanismus der Signalübertragung beigetragen – wie sie miteinander in Wechselwirkung stehen, welche Gene sie aktivieren und damit letzlich, welche biologischen Effekte sie haben.
Schon lange vor seiner Ankuft am MDC hat sich Walter Birchmeier für das Verhalten von Fibroblasten interessiert. Dieser Zelltyp zeigt ebenfalls Migrationsverhalten, zum Beispiel bei der Wundheilung, doch eine Hauptfunktion ist die Erzeugung von Faktoren, die Zellen in größere Strukturen und Gewebe einbinden. Sie enthalten „Stressfasern“, die sich ausdehnen und zusammenziehen und dabei das Bewegungsverhalten der Zelle ebenso wie ihre strukturelle Funktion unterstützen. Bis 1980 war die Bedeutung dieser Fasern unbekannt. In diesem Jahr setzte Walter Birchmeiers Gruppe an der ETH Zürich mit Fluoreszenzfarbstoff markierte Proteine ein, um zu zeigen, dass die Fasern aus Aktinfilamenten bestehen und sich durch ein Zusammenspiel von Aktin und einem „Motor“-Protein namens Myosin kontrahieren. Diese Arbeit wurde in Cell veröffentlicht.
Während der nächsten Jahrzehnte entwickelte Walter Birchmeier diese Forschungen weiter, was zu einer Reihe wichtiger Veröffentlichungen führte. 1983 publizierte Cell einen weiteren Artikel der Gruppe, die inzwischen ans Friedrich-Miescher-Labor des Max-Planck-Instituts für Entwicklungsbiologie nach Tübingen gezogen war. Diesmal ging es um Zell-Zell-Adhäsion. 1989 zeigte die Gruppe im Journal of Cell Biology, dass Epithelzellen, wenn Uvomorulin alias E-Cadherin durch den Antikörper gehemmt wird, den Gewebeverband verlassen und zu migrieren beginnen. Das führt zur Invasion fremder Gewebe, darunter auch, zumindest in den Experimenten, Herzgewebe. Im gleichen Artikel zeigten sie, dass Epithelzellen ebenfalls migratorisch werden, wenn sie von Sarkom-Viren infiziert sind. Im Verlauf der Infektion stoppten die Zellen die Produktion von E-Cadherin an ihrer Oberfläche. Der Verlust der Adhäsionseigenschaften schien also ein Schlüsselschritt auf dem Weg zur Entwicklung von invasiven Krebsformen zu sein.
1991 – und inzwischen am Institut für Zellbiologie des Universitätsklinikum Essen – zeigten Walter Birchmeier und seine Kollegen, dass ein Protein namens Scatter factor, das stark die Zellmobilität fördert und von Fibroblastenzellen sezerniert wird, ebenfalls invasives Verhalten bei Epithelzellen verursacht. Wie sich herausstellte, handelte es sich um das gleiche Molekül, das auch unter dem Namen Hepatocyte Growth Factor (HGF) bekannt war. Die Entdeckung wies auf komplizierte Zusammenhänge zwischen Mechanismen in gesunden Organismen hin sowie auf Störungen, die zu einer Reihe schwerer Erkrankungen führen. Derartige Themen passten perfekt an das neue MDC.
Die Details des Wnt-Signals werden am MDC dingfest gemacht
1996 war Walter Birchmeiers Gruppe gut am MDC etabliert. Nature veröffentlichte einen bahnbrechenden Artikel der Gruppe über Wnt. Dieses Signalmolekül aktiviert normalerweise einen Signalübertragungsweg, der beim Protein Beta-Catenin endet, das in einem Proteinkomplex außerhalb des Zellkerns gebunden ist, bis das Signal eintrifft. Daraufhin wird Beta-Catenin freigesetzt, wandert in den Zellkern, interagiert mit Transkriptionsfaktoren der Lef/TCF-Familie und aktiviert so Gene. Normalerweise kontrollieren Zellen das Molekül, indem sie das Signal blockieren, bevor es eintrifft, oder indem sie das Beta-Catenin abbauen, bevor es sein Ziel erreicht. Doch Tumorzellen enthalten oft eine Beta-Catenin-Form, die „zu aktiv“ ist, aufgrund von Mutationen nicht abgebaut werden kann und sich im Zellkern und anderen Zellregionen ansammelt. Die Gruppe entdeckte außerdem ein neues Protein, das sie Conductin/Axin2 nannten. Es empfängt Wnt-Signale von einem Molekül namens APC und bindet dann an Beta-Catenin, wodurch es dieses für den Abbau markiert. Ohne diese Interaktion wird Beta-Catenin nicht zerstört.
Die Gruppe setzte ihre Arbeit an HGF fort und stellte fest, dass das Signal einen Rezeptor mit der Bezeichnung Met aktiviert, der in der Plasmamembran sitzt. Niemand wusste, was als nächstes geschieht. In ihrer zweiten Nature-Veröffentlichung im Jahr 1996 beschrieb die Gruppe nun, dass Met an eine bestimmte Region des Gab1-Proteins bindet. Dieses Protein sammelt sich an Stellen an, die für die Zelladhäsion verantwortlich sind. Eine Aktivierung von Gab1 durch Met oder durch andere experimentelle Methoden bewirkte eine Trennung der Zellen, die dadurch mobil wurden. Während dieses Vorgangs begannen sie mit der Ausbildung von röhrenförmigen Strukturen, was der Bildung von Epithelgeweben in Embryonen ähnelt. Diese Arbeit bewies, dass Gab1 entwicklungsbiologisch relevante Informationen von c-Met erhält und ein Programm der epithelialen Spezialisierung auslöst.
2001 konnte die Gruppe Mäuse mit konditionellen Mutationen präsentieren. Dabei kam eine neue gentechnische Methode zum Einsatz, die von Klaus Rajewsky und Kollegen an der Universität Köln entwickelt worden war. Sie erlaubt, gezielt die Bildung von Molekülen wie Beta-Catenin in bestimmten Zellen und zu bestimmten Zeiten nach Wunsch auszuschalten und so seine Wirkung in ganz spezifischen Kontexten zu untersuchen. Walter Birchmeiers Gruppe schaltete Beta-Catenin in der Haut und in Haarfollikeln während der Bildung dieser Gewebe im Embryo aus. Ohne Beta-Catenin empfingen die Zellen nicht mehr die nötigen Entwicklungssignale. Statt zu Haarfollikeln entwickelten sie sich zu Hautzellen.
Bmp erscheint auf der Bildfläche
In einem PNAS-Artikel von 2007 stellte Birchmeiers Arbeitsgruppe weitere Funktionen des Wnt/Beta-Catenin-Signalwegs vor – diesmal bei der Bildung bestimmter Herzregionen. Dieses Organ entwickelt sich zunächst als röhrenförmige Struktur und wird dann in einer Reihe weiterer Schritte asymmetrisch, wobei die linke Seite stärker wächst. Die Gruppe fand, dass die Ausbildung dieser Asymmetrie abhängig ist von der Signalübermittlung durch Wnt und Beta-Catenin in bestimmten Regionen des entstehenden Organs. In anderen Herzregionen ist dagegen offenbar ein weiterer Signalübertragungsmechanismus aktiv, dieser ausgelöst durch das Protein Bmp. Damit ein korrekt geformtes Herz entsteht, müssen unterschiedliche Signale zu genau festgelegten Zeiten an ganz bestimmten Orten in einer hoch koordinierten Weise erzeugt werden. Im Journal of Cell Biology zeigte die Gruppe schließlich im gleichen Jahr, dass der HGF-Rezeptor Met auch für die Heilung von Hautverletzungen unverzichtbar ist.
Die Gruppe untersucht das Zusammenspiel dieser Signalwege in anderen Geweben und Zusammenhängen weiter, darunter auch Defekte der Signalübertragung, die die Entwicklung von Tumoren begünstigen. Krebs kann entstehen, wenn Stammzellen sich nicht in der vorgesehenen Weise differenzieren, sondern ihre Entwicklung in eine neue Bahn gelenkt wird. Die aggressivsten Tumorzellen ähneln in bestimmten Eigenschaften Stammzellen und nutzen Signalübertragungswege, um selbst zu überleben, sich schnell zu reproduzieren und in ungewöhnlicher Weise zu entwickeln. In einer Veröffentlichung im EMBO-Journal im Jahr 2013 zeigten Walter Birchmeier und Kollegen, dass Tumorzellen aus Speicheldrüsengewebe eine starke Aktivität des Wnt- und Beta-Catenin-Signalwegs, aber eine geschwächte Bmp-Aktivität aufweisen. Die Wnt-Signale aktivieren das Molekül MLL. Dieses Protein verändert die Struktur der DNA im Zellkern und aktiviert eine Reihe von Genen, die mit Krebsentstehung in Verbindung stehen.
Eine Herzensangelegenheit
Diese Artikel – und noch fast 200 weitere – sind Meilensteine einer Karriere, die es sich mit etwas mehr Abstand zu betrachten lohnt. Rückblickend erscheint Walter Birchmeiers Karriere geradlinig und logisch, doch unterwegs haben sich interessante Abzweigungen aufgetan. 2004 hatte ein solcher Umweg sogar unmittelbare Auswirkungen auf die klinische Medizin, rettet seitdem Menschenleben und wurde zu einem großartigen Beispiel für die Herangehensweise des MDC an Fragen der molekularen Medizin. Die Geschichte erschien 2004 in Nature Genetics und hatte auch große Resonanz in den Medien.
Birchmeiers anhaltendes Interesse an Zelladhäsion führte dazu, dass die Gruppe Moleküle ausschaltete, die beim Verbinden von benachbarten Zellen helfen. Sie produzierte einen Mäusestamm, dem ein solches Molekül fehlt, nämlich Plakophilin-2, ein Verwandter von Beta-Catenin. Die überraschende Entdeckung: Die Tiere starben in der Embryonalentwicklung an Herzschäden. Ludwig Thierfelder, ein Kliniker und Grundlagenforscher zum Thema Herz, hatte sein Labor gleich nebenan. Walter Birchmeier fragte ihn, ob es Patienten mit Herzschädigungen und Mutationen im Plakophilin-2-Gen gebe.
Es stellte sich heraus, dass 30 Prozent der Patienten mit erblichen Formen der Erkrankung ARVC (arrhythmogenic right cardiac ventricular cardiomyopathies) solche Mutationen besaßen. Die Entdeckung der Arbeitsgruppen Birchmeier und Thierfelder ermöglichte, betroffene Familienmitglieder auf die Mutationen im Plakophilin-2-Gen zu untersuchen. Die Betroffenen erhalten Defibrillatoren, wodurch bis heute viele Leben gerettet werden konnten.
Aufwärts und vorwärts
Angesichts des Tempos in den Wissenschaften müssen sogar Altmeister neue Tricks lernen. Walter Birchmeiers Gruppe ist weiterhin auf der Höhe des technologischen Fortschritts dabei, die Details der an Entwicklung und Krebs beteiligten Signalwege zu erforschen. Gerade züchtet sie einen Mäusestamm, in dem drei unterschiedliche Signalwege in jeder gewünschten Kombination deaktiviert werden können. Dahinter steht die Idee, herausfinden zu können, worin jeweils deren komplexer Beitrag zu unterschiedlichen Stadien von Krankheit und Gesundheit besteht. Außerdem hat Birchmeiers Gruppe ihr Methodenrepertoire um Organoide erweitert – Miniaturversionen menschlicher Organe, die aus Gewebeproben von Patienten im Reagenzglas gezogen werden. Sie ermöglichen die Erforschung von Mechanismen, die spezifisch beim Menschen zu Erkrankungen führen und bieten Test neuer therapeutischer Ansätze eine Plattform.
Es ist eine beeindruckende Sache, wenn jemand 75 Jahre alt wird. Ganz besonders beeindruckend ist es, wenn denjenigen weiterhin seine große Leidenschaft für die Forschung umtreibt. Walter Birchmeier kann man immer noch fast jeden Morgen in seinem Labor finden. Kommen Sie vorbei und gratulieren Sie ihm! Und versuchen Sie, sich MDC und Forschung vorzustellen, wenn er auf der Orgelbank oder im Klassenzimmer geblieben wäre. Beides, das MDC und sein Forschungsgebiet, hat er tief geprägt.
(Anmerkung: Dies ist die aktualisierte Version eines Textes, der anlässlich von Walter Birchmeiers 70. Geburtstag veröffentlich wurde.)
