Rausschmeißer für defekte Proteine
Jede unserer Zellen enthält eine kleine Fabrik zur Herstellung von Proteinen. Wie bei jeder aus vielen Schritten bestehenden Fertigungslinie fällt auch hier Ausschuss an. Daher ist eine Qualitätskontrolle der Endprodukte wichtig. Bei Proteinen gehört dazu die Überprüfung, ob sie in exakt die richtige Form gefaltet wurden, so dass sie mit anderen Molekülen interagieren und ihre Funktionen erfüllen können. Jedes Versagen der Qualitätskontrolle kann schnell zu einer Ansammlung fehlgefalteter Proteine führen, die nicht richtig funktionieren und schwere Krankheiten auslösen. Das Team von Prof. Sommer hat nun ein Molekül ausfindig gemacht, das hilft, defekte Moleküle zu erkennen und aus einem Zellkompartiment namens endoplasmatisches Retikulum (ER) zu extrahieren, ein wichtiger Schritt bei ihrem Abbau. Der Artikel erschien am 16. Januar in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology.
Mögliches Modell zum Transport fehlgefalteter Proteine (rot) aus dem Zellkompartiment ER (oben) ins Zytoplasma der Zelle (unten): Die anomalen Eiweiße werden durch Proteine wie Hrd3/Yos9 erkannt und dann durch einen flexiblen Kanal in der Membran transportiert, welcher aus Der1 (grün) in Verbindung mit anderen Molekülen besteht. Außen angekommen, werden sie durch Hrd1 mit Ubiquitinen markiert und so zur Zerstörung vorgemerkt.
„Das ER ist an der Synthese von Proteinen beteiligt, die dann von der Zelle sekretiert oder in Membranen eingelagert werden“, erklärt Sommer. „Das ER enthält die Apparaturen zum Falten dieser Proteine, nicht aber für ihren Abbau im Fall von Defekten. Dies geschieht außerhalb des Zellkompartiments, im Zytoplasma der Zelle.“
Um dorthin zu gelangen, müssen die defekten Proteine einen spezialisierten Kanal in der Membran des ER passieren. Solche Kanäle bestehen in der Regel aus „Türsteher-Molekülen“, die jedes Molekül überprüfen, ehe es passieren darf, und dann an Partner auf der anderen Seite weiterreichen.
Was dann geschieht, nennt sich ER-associated protein degradation (ERAD) (ER-assoziierter Proteinabbau), ein Prozess, der dank früherer Arbeiten der Forschergruppe von Prof. Sommer und vieler anderer Wissenschaftler bereits recht gut erforscht ist. Der Kanal selbst jedoch war bis dato unbekannt. Postdoktorand Martin Mehnert und leitender Wissenschaftler Dr. Ernst Jarosch machten sich auf die Suche danach.
„Einige der Komponenten des ERAD befinden sich in der Membran, und es ist wahrscheinlich, dass sie zumindest zeitweilig in direktem Kontakt mit dem Kanal stehen“, so Dr. Jarosch. „Daher begannen wir mit der Untersuchung von Molekülen, die mit dem ERAD-Mechanismus in Verbindung stehen.“
Einige dieser Proteine in der Membran haben Bereiche, die sich in das ER erstrecken, andere ragen ins Zytoplasma hinein. Ein erster Schritt des ERAD besteht darin, sie zu einer Maschine zusammen zu fügen, die fehlgefaltete Moleküle in ihrem Inneren erkennt und für den Abbau im Zytoplasma markieren kann. Eines der Proteine, Hrd1, hat außen eine „Werkbank“, mit deren Hilfe Ubiquitine auf die Proteine geklebt werden, was sie zur Proteolyse vormerkt.
„Wir wussten bereits, dass ein Protein namens Usa1 dabei hilft, die anderen Komponenten an Hrd1 zu binden“, erläutert Mehnert. „Außerdem verbindet es Hrd1 einem Membranprotein namens Der1, dessen Funktion bisher unbekannt war.“
Vor einigen Jahren spekulierten Thomas Sommer und Ernst Jarosch, dass Der1 vielleicht bei der Erkennung von Proteinen hilft, die beseitigt werden müssen. Es könnte sogar an ihrem Transport aus dem ER beteiligt sein, eine Vermutung, die sich aus seinem Aufbau ergibt. Der1 windet sich ähnlich einem Faden in einer Textilnaht durch die Membran hin und her. Derartige Strukturen finden sich häufig bei Proteinen, die Membrankanäle bilden.
Ist also Der1 der Kanal? Auf die Antwort müssen wir noch etwas warten, denn die Forscher möchten das derzeit noch nicht bestätigen. „Was wir jedoch sehr wohl liefern können, sind handfeste Beweise dafür, dass Der1 an der Extraktion von Proteinen aus dem ER beteiligt ist“, so Dr. Thomas Sommer. „Wir wissen, dass es schwach an abnomale Moleküle bindet, und wir konnten zeigen, dass zumindest einige fehlgefaltete Proteine nicht austreten können, wenn man an Der1 Änderungen vornimmt. In der Membran kommen zahlreiche Kopien von Der1 zusammen, ein typisches Merkmal von Kanälen, und sie binden an andere Moleküle, die beim Transport von Proteinen in das Zytoplasma von grundlegender Bedeutung sind. Es ist durchaus möglich, dass sie zusammen mit anderen ERAD-Komponenten einen flexiblen Kanal bilden, durch den Moleküle transportiert und an Hrd1 weitergereicht werden können.“
- Russ Hodge
Highlight Reference:
Mehnert M, Sommer T, Jarosch E. Der1 promotes movement of misfolded proteins through the endoplasmic reticulum membrane. Nat Cell Biol. 2014 Jan;16(1):77 – 86. doi: 10.1038/ncb2882
