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AG Spuler

Myologie

Profil

Unsere Muskeln halten wir für selbstverständlich. Sie erlauben uns, unserem täglichen Leben nachzukommen und wenn wir von vereinzelten Schmerzen, Muskelkater oder Zerrungen absehen, merken wir nicht viel von ihnen.

Bei Menschen, die an einer genetischen Muskelkrankheit erkrankt sind, ist das aber leider nicht der Fall. Sie erleben eine fortschreitende Abnahme der Muskelkraft und müssen irgendwann den Rollstuhl benutzen. Es gibt einige hundert verschiedene genetische Muskelkrankheiten. Daher sind genetische Muskelkrankheiten keine Seltenheit.

Noch häufiger ist allerdings der Abbau der Muskulatur im Alter, bei chronischen Erkrankungen wie Herz- oder Niereninsuffizienz, bei Krebs oder intensivmedizinischer Behandlung. Der Mechanismus des Muskelabbaus ist heutzutage noch ungeklärt und es gibt keine Therapien.

Weitere Informationen speziell für Patienten finden Sie auf der Seite der Hochschulambulanz für Muskelkrankheiten.

Team

Gruppenleitung

Prof. Dr. Simone Spuler

simone.spuler@charite.de
simone.spuler@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540501 und 450 540501
 

Administrative Koordinatorin

Susanne Wissler

susanne.wissler@charite.de
myograd@charite.de
susanne.wissler@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540504
Administrative Koordinatorin der AG und des internationalen Graduiertenkollegs Myologie (MyoGrad) seit 2010

 

Leitender Wissenschaftler

Dr. rer. nat. Andreas Marg

andreas.marg@charite.de
andreas.marg@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540524
Involviert in das Projekt "Satellitenzellen und ihre Heterogenität"

 

Wissenschaftstranslation

Biniam Bekele

biniam.bekele@charite.de
Tel. +49 30 450 540523
Wissenschaftler und Arzt
Involviert in die Projekte “Muskelstammzellen als ATMP”
 

Janine Kieshauer, M. Sc.

janine.kieshauer@charite.de
janine.kieshauer@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540518
Wissenschaftliche Mitarbeiterin seit 2017
Involviert in das Projekt: "Prozess- und Herstellungsvalidierung von humanen Muskelstammzellen als ATMP"

 

Dr. med. Verena Schöwel

verena.schoewel@charite.de
verena.schoewel@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540523
Wissenschaftlerin und Ärztin in der Hochschulambulanz für Muskelerkrankungen von 2012-2014
GEROK-Fellow (KFO 192) von 2008-2009
KAP-Stipendiatin, MDC und Charité von 2010-2012
Involviert in die Projekte “Muskelstammzellen als ATMP”, “Biobank”

 

Hochschulambulanz

Elisabetta Gazzerro, MD

elisabetta.gazzerro@charite.de
Tel. +49 30 450 540514
Wissenschaftlerin und Fachärztin in der Hochschulambulanz für Muskelerkrankungen seit 2017
Involviert in das Projekt “Immunologischer Einfluss bei Muskeldystrophien”

 

WissenschaftlerInnen

Dr. rer. nat. Helena Escobar Fernandez

helena.escobar@charite.de
helena.escobar@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540523
MyoGrad Doktorandenstipendium von 2011-2015 und Postdoc seit 2016
Involviert in das Projekt “Präzises Gene-Editing von Muskeldystrophie verursachenden Mutationen in Patienten-spezifischen, induzierten pluripotenten Stammzellen”
 

Dr. rer. nat. Jakub Malcher

jakub.malcher@charite.de
jakub.malcher@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540518
MyoGrad Doktorandenstipendium von 2013-2016 und Postdoc seit 2018
Involviert in das Projekt  “Exon-Skipping und Genome Editing als therapeutische Strategien für Dysferlinopathie”

 

Dr. rer. nat. Eric Metzler

eric.metzlerc
eric.metzler@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540523
Doktorand von 2015-2019 und Postdoc seit 2019
Involviert in das Projekt “Reprogrammierung und Redifferenzierung von humanen Muskelstammzellen in induzierte pluripotente Stammzellen”
 

Dr. rer. nat. Stefanie Müthel

stefanie.muethel@charite.de
stefanie.muethel@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540518
Postdoc seit 2018
Involviert in das Projekt: "Präzises Gene-Editing von LGMD2A verursachenden Mutationen”
 

Dr. rer. nat. Hans-Jürgen Peter

hans-juergen.peter@charite.de
hans-juergen.peter@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540584
Postdoc seit 2018
Involviert in das Projekt: "Fertigung von bakterieller Nanozellulose”
 

Dr. med. Joanna Schneider (0,5 Stelle, in Elternzeit)

joanna.schneider@charite.de
joanna.schneider@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540514
Wissenschaftlerin und Ärztin in der Hochschulambulanz für Muskelerkrankungen von 2004-2013
Fellow of the Clinician Scientist Program der Charité und des MDC seit 2016
Involviert in das Projekt “Epigenetische Veränderungen bei Critical-Illness-Myopathie”
 

Doktoranden/Innen

Silvia Di Francescantonio, M. Sc. Medical Biology

silvia.di-francescantonio@charite.de
silvia.francescantonio@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540506  
Doktorandin (MyoGrad Doktorandenstipendium) seit Januar 2017
Involviert in das Projekt “Ruhende humane Muskelstammzellen"
 

Alexej Zhogov, Medizindoktorand

alexej.zhogov@charite.de
Tel. +49 30 450 540518
Doktorand seit Januar 2019
Involviert in das Projekt “Charakterisierung von humanisierten Mausmodellen der Muskeldystrophie”
 

Technische Assistentinnen

Stephanie Meyer-Liesener (Leitende TA)

stephanie.meyer@charite.de
stephanie.meyer@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540506
 

Stefanie Haafke

stefanie.haafke@charite.de
Tel. +49 30 450 540518
 

Adrienne Rothe

adrienne.rothe@charite.de
adrienne.rothe@mdc-berlin.de
Tel. +49 30 450 540518

 

 

 

Forschung

Gene Editing in Muskeldystrophien

Involvierte MitarbeiterInnen: Helena Escobar, Jakub Malcher, Stefanie Müthel, Alexej Zhogov

Gene Editing von Muskeldystrophie-verursachenden Mutationen in Patienten-spezifischen, induzierten pluripotenten Stammzellen

Helena Escobar

Muskeldystrophien sind progrediente zu Lähmung führende Erkrankungen, für die derzeit keine spezifische Behandlung existiert. Sie sind gekennzeichnet durch fortschreitenden Abbau und eine Degeneration der Skelettmuskulatur, die zu einer Muskelschwäche führen. Diese Erkrankungen sind oft monogen vererbt, d.h. sie werden von Mutationen in einem einzigen Gen hervorgerufen. Ein möglicher therapeutischer Ansatz ist daher, den genetischen Defekt in Zellen, die dem Patienten entnommen werden, zu korrigieren und diese dann für eine autologe Transplantation zu verwenden. Muskelstammzellen (MSC) sind für die Muskelregeneration verantwortlich und wären bei einer Zelltherapie die Zellen der Wahl, um den dystrophen Muskel wiederherzustellen. Allerdings sind sie selten im Muskelgewebe zu finden, haben ein eingeschränktes proliferatives Potential und sind schwierig genetisch zu manipulieren. Deshalb würde die Anzahl der Muskelstammzellen, die entnommen und nach genetischer Korrektur wieder infundiert werden, wahrscheinlich nicht ausreichen, um eine größere Gruppe von Muskeln zu behandeln. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) hingegen können aus adulten Körperzellen vom Patienten gewonnen, in Kultur vermehrt, genetisch korrigiert sowie weiter zu Zellen differenziert werden, die einige Eigenschaften von MSC aufweisen. Unsere Arbeit ist fokussiert auf die Entwicklung einer Gene-Editing-Plattform für die Korrektur von Muskeldystrophie-Mutationen in Patienten-eigenen iPSC. Des Weiteren entwickeln wir Methoden, um den Effekt der genetischen Korrektur zuverlässig in vitro und in Transplantationsexperimenten zu testen.

Exon Skipping und Genome Editing als therapeutische Strategien für Dysferlinopathie

Jakub Malcher

Die Glieder-Gürtel-Muskeldystrophie vom Typ 2B (LGMD2B) ist eine Muskelkrankheit, die zu progressiven Muskelverlust führt. Erkrankte Patienten entwickeln erste Symptome in der Pubertät, wobei sich ihr Zustand kontinuierlich weiter verschlechtert. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Dysferlin-Gen verursacht. Dysferlin ist ein Membranprotein, das an Muskelreparaturprozessen beteiligt ist. Durch die Mutation versagt die Reparatur und das führt zu einem kontinuierlichen Verlust der Muskelgewebe. Im Projekt wird ein neues Mausmodel für Dysferlinopathie verwendet, um gentherapeutische Ansätzte wie Exon Skipping und Genome Editing zu studieren. Beim Exon Skipping werden entsprechende Antisense-Sequenzen entworfen, um die durch Mutationen betroffenen Exons zu entfernen und das funktionsfähige Protein widerherzustellen. Die Machbarkeit des Exon Skippings wird in einem in vitro-Modell und mit dem Laser Wounding Assay untersucht. Wir testen die therapeutische Effizienz sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Genome Editing untersuchen wir in diesem Projekt, die Mutation mit neuartigen gentechnischen Methoden permanent aus dem Genom zu entfernen, um eine dauerhafte Wiederherstellung der Proteinfunktion zu erreichen.

Präzises Gene-Editing von LGMD2A verursachenden Mutationen

Stefanie Müthel

 

Muskel-Stammzellen

Involvierte MitarbeiterInnen: Andreas Marg, Silvia Di Francescantonio, Eric Metzler

Ruhende humane Muskelstammzellen

Silvia Di Francescantonio

 

Satellitenzellen und ihre Heterogenität

Andreas Marg

Muskelreparatur und Regeneration erfordern die Aktivierung von Satellitenzellen. Diese seltenen Muskelvorläuferzellen befinden sich in einer speziellen Nische und sind im gesunden Muskel wahrscheinlich mitotisch inaktiv. Es ist auch unklar, in welchem Maße humane Satellitenzellen heterogen sind und sich in ihrer Genexpression, ihrem myogenem Differenzierungspotential und ihren Stammzelleigenschaften unterscheiden. Unser heutiges Verständnis dieser Zellheterogenität ist nur lückenhaft, die klinische Anwendung dieser Stammzellpopulationen erfordert aber ein umfangreiches Wissen auf diesem Gebiet.

In Zusammenarbeit mit dem “Berlin Institute for Medical Systems Biology” (BIMSB) nutzen wir die Drop-seq-Methode für das schnelle Profiling von Tausenden von Einzelzellen. Diese Zellen werden dabei über winzige Tröpfchen, die markierte Primer-Kügelchen enthalten, separiert. Nach der Sequenzierung erhalten wir das mRNA-Erpressionsprofil von Tausenden von Satellitenzellen. Dieses ist ein wichtiger Schritt für das bessere Verständnis dieser faszinierenden Zellen.

Reprogrammierung und Redifferenzierung von humanen Muskelstammzellen in induzierte pluripotente Stammzellen

Eric Metzler

Die Entwicklung von zellbasierten Therapien ist ein Meilenstein in der Forschung zur Behandlung von Muskeldystrophien. In diesem Projekt wollen wir vielversprechende Zellkulturtechniken für humane Satellitenzellen entwickeln, die aus Biopsien gewonnen wurden. Diese Erkenntnisse sollen genutzt werden, um die Ergebnisse von Transplantations-Versuchen zu verbessern.

Primäre Satellitenzellen sind aufgrund ihres Vorkommens in ihrer spezifischen Stammzellnische leider nur begrenzt verfügbar. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) hingegen stellen den Schlüssel zu einer unlimitierten Zellzahl dar, welche für die Behandlung von großen Muskelgruppen notwendig ist. Daher beschäftigen wir uns in diesem Projekt zudem mit der Etablierung der Differenzierung von humanen iPSC in die myogene Linie.

Toxische Myopathien

Involvierte Mitarbeiterin: Joanna Schneider

Epigenetische Veränderungen von Muskelstammzellen und Reparaturmechanismen der DNA-Brüche bei Critical Illness Myopathie

Joanna Schneider

Critical Illness Myopathie (CIM) ist eine in Folge einer kritischen Erkrankung erworbene Muskelschwäche und eine häufige Komplikation einer intensivmedizinischen Therapie. Sie ist charakterisiert durch eine Muskelatrophie, schlaffe Parese und respiratorische Insuffizienz. Nach Verlassen des Krankenhauses kann diese Muskelschwäche bei einigen Patienten über mehrere Jahre andauern, häufig sogar lebenslang, obwohl alle Risikofaktoren wie Sepsis, Hyperglykämie, Medikamente usw. nicht mehr präsent sind. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die akute Phase der CIM zur epigenetischen Reprogrammierung von Muskelstammzellen führt, was in einer gestörten Muskelregeneration, einer lang persistierenden Myopathie und einer erhöhten Anzahl doppelsträngiger DNA-Brüche (dsDNA) resultiert. Ziel des Projektes ist es, die innerhalb der ersten Tage nach der Ankunft auf der Intensivstation entstandenen, epigenetischen Veränderungen in Muskelstammzellen von CIM-Patienten zu identifizieren und näher zu charakterisieren. Im Rahmen dieses Projektes führen wir eine Analyse des Epigenoms und Transkriptoms sowie eine Analyse des dsDNA-Bruch-Prozesses der aktivierten Satellitenzellen und frühen Myoblasten von CIM-Patienten durch. Das Projekt ist Teil des Clinical Scientist Programms des Berlin Institut für Gesundheitsforschung und der Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Anwendungsbezogene Projekte

Involvierte MitarbeiterInnen: Biniam Bekele, Janine Kieshauer, Hans-Jürgen Peter, Verena Schöwel

Prozess- und Herstellungsvalidierung von humanen Muskelstammzellen als ATMP

Janine Kieshauer

 

Fertigung von bakterieller Nanozellulose

Hans-Jürgen Peter

 

Klinische Forschung

Involvierte MitarbeiterInnen und KooperationspartnerInnen: Michael Boschmann, Elisabetta Gazzerro, Jeanette Schulz-Menger

- Internationale klinische Studie zum natürlichen Verlauf von    Dysferlinopathien

- Muskelstoffwechsel bei fascioskapulohumeraler Muskeldystrophie

- Kardiale Beteiligung bei fascioskapulohumeraler Muskeldystrophie

 

Veröffentlichungen

Patienten

Die Hochschulambulanz (HSA) für Muskelkrankheiten der Charité bietet in enger Zusammenarbeit mit Hausärzten und einweisenden Fachärzten spezialisierte Hilfe bei der Diagnostik und Langzeit-Betreuung von Patienten mit Muskelkrankheiten an. Die Überweisung in die HSA ist von Ärztinnen und Ärzten aller Fachgebiete möglich.

Nachwuchsförderung

Das Internationale Doktorandenprogramm für Myologie MyoGrad  ist die weltweit erste strukturierte Initiative für Doktoranden/Innen der Skelettmuskelforschung. Im Rahmen eines Cotutelle-Verfahrens zwischen Berlin und Paris/Versailles absolvieren ausgewählte Doktoranden/Innen ein englischsprachiges Curriculum, dass das gesamte Spektrum der zell-, molekularbiologischen und klinischen Aspekte von Muskelkrankheiten umfasst.

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