Header AG Spuler

AG Spuler

Myologie

Profil

Unsere Muskeln halten wir für selbstverständlich. Sie erlauben uns, unserem täglichen Leben nachzukommen und wenn wir von vereinzelten Schmerzen, Muskelkater oder Zerrungen absehen, merken wir nicht viel von ihnen.

Bei Menschen, die an einer genetischen Muskelkrankheit erkrankt sind, ist das aber leider nicht der Fall. Sie erleben eine fortschreitende Abnahme der Muskelkraft und müssen irgendwann den Rollstuhl benutzen. Es gibt einige hundert verschiedene genetische Muskelkrankheiten. Daher sind genetische Muskelkrankheiten keine Seltenheit.

Noch häufiger ist allerdings der Abbau der Muskulatur im Alter, bei chronischen Erkrankungen wie Herz- oder Niereninsuffizienz, bei Krebs oder intensivmedizinischer Behandlung. Der Mechanismus des Muskelabbaus ist heutzutage noch ungeklärt und es gibt keine Therapien.

Weitere Informationen speziell für Patienten finden Sie auf der Seite der Hochschulambulanz für Muskelkrankheiten.

Team

Gruppenleiter

Prof. Dr. Simone Spuler

simone.spuler@charite.de
simone.spuler@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540501 and 450540504
 

Administrative Koordinatorin

Susanne Wissler

susanne.wissler@charite.de
myograd@charite.de
susanne.wissler@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540504

Administrative Koordinatorin der AG und des internationalen Graduiertenkollegs Myologie (MyoGrad) seit 2010

 

Leitender Wissenschaftler

Dr. Andreas Marg

andreas.marg@charite.de
andreas.marg@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

Involviert in das Projekt "Satellitenzellen und ihre Heterogenität"

 

Wissenschaftler

Dr. Helena Escobar Fernandez

helena.escobar@charite.de
helena.escobar@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

MyoGrad PhD Fellowship von 2011-2015 und Postdoc seit 2016
Involviert in das Projekt “Präzises Gene-Editing von Muskeldystrophie verursachneden Mutationen in Patienten-spezifischen, induzierten pluripotenten Stammzellen”

 

Dr. Stefanie Grunwald

stefanie.grunwald@charite.de
stefanie.grunwald@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540519

Postdoc seit 2010
Involviert in das Projekt  „Die Wirkung von Statin-induzierter Myopathie auf den menschlichen Muskel“

 

Dr. Joanna Schneider

joanna.schneider@charite.de
joanna.schneider@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540514

Wissenschaftlerin und Ärztin in der Hochschulambulanz für Muskelerkrankungen von 2004-2013
Fellow of the Clinician Scientist Program der Charité und des MDC seit 2016
Involviert in das Projekt “Epigenetische Veränderungen bei Critical-Illness-Myopathie”

  

Dr. Stefanie Müthel

stefanie.seelk@charite.de
stefanie.seelk@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

 

Elisabetta Gazzerro

elisabetta.gazzerro@charite.de
Phone +49 30 450540514

Wissenschaftlerin und Oberärztin in der Hochschulambulanz für Muskelerkrankungen
Involviert in das Projekt “Immunologischer Einfluss bei Muskeldystrophien”

 

Janine Kieshauer, M. Sc.

janine.kieshauer@charite.de
janine.kieshauer@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

 

Doktoranden

Silvia Di Francescantonio, M. Sc. Medical Biology

silvia.di-francescantonio@charite.de
silvia.francescantonio@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540514  

Doktorandin (MyoGrad PhD Fellowship) seit Januar 2017
Involviert in das Projekt “Ruhende humane Muskelstammzellen"

 

Henning Langer, M. Sc. Human Biology

henning.langer@charite.de
henning.langer@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

Doktorand (MyoGrad PhD Fellowship und zusätzl. Mitglied des BCRT) 
Involviert in das Projekt “Die unterschiedliche Auswirkung von Gesundheit und Krankheit auf den Stoffwechsel der Skelettmuskulatur"

 

Jakub Malcher, M. Sc. Biotechnology

jakub.malcher@charite.de
jakub.malcher@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

Doktorand (MyoGrad PhD Fellowship)
Involviert in das Projekt  “Exon-Skipping und Genome Editing als therapeuthische Strategien für Dysferlinopathie”

 

Eric Metzler, M. Sc. Technical Biology

eric.metzler@charite.de
eric.metzler@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

Involviert in das Projekt “Reprogrammierung und Redifferenzierung von humanen Muskelstammzellen in induzierte pluripotente Stammzellen”

 

Technische Assistenten

Stephanie Meyer-Liesener (Head Technician)

stephanie.meyer@charite.de
stephanie.meyer@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540506

 

Stefanie Haafke

stefanie.haafke@charite.de
Phone +49 30 450540518

 

Adrienne Rothe

adrienne.rothe@charite.de
adrienne.rothe@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

 

Andrea Behm

andrea.behm@charite.de
Phone +49 30 450540518

 

Eyad Al Emam

eyad.al-emam@charite.de
eyad.alemam@mdc-berlin.de
Phone +49 30 450540518

Forschung

Gene Editing in Muskeldystrophien

Involvierte Mitarbeiter: Helena Escobar, Jakub Malcher

Gene Editing von Muskeldystrophie-verursachenden Mutationen in Patienten-spezifischen, induzierten pluripotenten Stammzellen

Helena Escobar

Muskeldystrophien sind progrediente zu Lähmung führende Erkrankungen, für die derzeit keine spezifische Behandlung existiert. Sie sind gekennzeichnet durch fortschreitenden Abbau und eine Degeneration der Skelettmuskulatur, die zu einer Muskelschwäche führen. Diese Erkrankungen sind oft monogen vererbt, d.h. sie werden von Mutationen in einem einzigen Gen hervorgerufen. Ein möglicher therapeutischer Ansatz ist daher, den genetischen Defekt in Zellen, die dem Patienten entnommen werden, zu korrigieren und diese dann für eine autologe Transplantation zu verwenden. Muskelstammzellen (MSC) sind für die Muskelregeneration verantwortlich und wären bei einer Zelltherapie die Zellen der Wahl, um den dystrophen Muskel wiederherzustellen. Allerdings sind sie selten im Muskelgewebe zu finden, haben ein eingeschränktes proliferatives Potential und sind schwierig genetisch zu manipulieren. Deshalb würde die Anzahl der Muskelstammzellen, die entnommen und nach genetischer Korrektur wieder infundiert werden, wahrscheinlich nicht ausreichen, um eine größere Gruppe von Muskeln zu behandeln. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) hingegen können aus adulten Körperzellen vom Patienten gewonnen, in Kultur vermehrt, genetisch korrigiert sowie weiter zu Zellen differenziert werden, die einige Eigenschaften von MSC aufweisen. Unsere Arbeit ist fokussiert auf die Entwicklung einer Gene-Editing-Plattform für die Korrektur von Muskeldystrophie-Mutationen in Patienten-eigenen iPSC. Des Weiteren entwickeln wir Methoden, um den Effekt der genetischen Korrektur zuverlässig in vitro und in Transplantationsexperimenten zu testen.

Exon Skipping und Genome Editing als therapeutische Strategien für Dysferlinopathie

Jakub Malcher

Die Glieder-Gürtel-Muskeldystrophie vom Typ 2B (LGMD2B) ist eine Muskelkrankheit, die zu progressiven Muskelverlust führt. Erkrankte Patienten entwickeln erste Symptome in der Pubertät, wobei sich ihr Zustand kontinuierlich weiter verschlechtert. Die Erkrankung wird durch Mutationen im Dysferlin-Gen verursacht. Dysferlin ist ein Membranprotein, das an Muskelreparaturprozessen beteiligt ist. Durch die Mutation versagt die Reparatur und das führt zu einem kontinuierlichen Verlust der Muskelgewebe. Im Projekt wird ein neues Mausmodel für Dysferlinopathie verwendet, um gentherapeutische Ansätzte wie Exon Skipping und Genome Editing zu studieren. Beim Exon Skipping werden entsprechende Antisense-Sequenzen entworfen, um die durch Mutationen betroffenen Exons zu entfernen und das funktionsfähige Protein widerherzustellen. Die Machbarkeit des Exon Skippings wird in einem in vitro-Modell und mit dem Laser Wounding Assay untersucht. Wir testen die therapeutische Effizienz sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Genome Editing untersuchen wir in diesem Projekt, die Mutation mit neuartigen gentechnischen Methoden permanent aus dem Genom zu entfernen, um eine dauerhafte Wiederherstellung der Proteinfunktion zu erreichen.

Muskel-Stammzellen

Involvierte Mitarbeiter: Andreas Marg, Silvia Di Francescantonio, Eric Metzler, Janine Kieshauer

Satellitenzellen und ihre Heterogenität

Andreas Marg

Muskelreparatur und Regeneration erfordern die Aktivierung von Satellitenzellen. Diese seltenen Muskelvorläuferzellen befinden sich in einer speziellen Nische und sind im gesunden Muskel wahrscheinlich mitotisch inaktiv. Es ist auch unklar, in welchem Maße humane Satellitenzellen heterogen sind und sich in ihrer Genexpression, ihrem myogenem Differenzierungspotential und ihren Stammzelleigenschaften unterscheiden. Unser heutiges Verständnis dieser Zellheterogenität ist nur lückenhaft, die klinische Anwendung dieser Stammzellpopulationen erfordert aber ein umfangreiches Wissen auf diesem Gebiet.

In Zusammenarbeit mit dem “Berlin Institute for Medical Systems Biology” (BIMSB) nutzen wir die Drop-seq-Methode für das schnelle Profiling von Tausenden von Einzelzellen. Diese Zellen werden dabei über winzige Tröpfchen, die markierte Primer-Kügelchen enthalten, separiert. Nach der Sequenzierung erhalten wir das mRNA-Erpressionsprofil von Tausenden von Satellitenzellen. Dieses ist ein wichtiger Schritt für das bessere Verständnis dieser faszinierenden Zellen.

Reprogrammierung und Redifferenzierung von humanen Muskelstammzellen in induzierte pluripotente Stammzellen

Eric Metzler

Die Entwicklung von zellbasierten Therapien ist ein Meilenstein in der Forschung zur Behandlung von Muskeldystrophien. In diesem Projekt wollen wir vielversprechende Zellkulturtechniken für humane Satellitenzellen entwickeln, die aus Biopsien gewonnen wurden. Diese Erkenntnisse sollen genutzt werden, um die Ergebnisse von Transplantations-Versuchen zu verbessern.

Primäre Satellitenzellen sind aufgrund ihres Vorkommens in ihrer spezifischen Stammzellnische leider nur begrenzt verfügbar. Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) hingegen stellen den Schlüssel zu einer unlimitierten Zellzahl dar, welche für die Behandlung von großen Muskelgruppen notwendig ist. Daher beschäftigen wir uns in diesem Projekt zudem mit der Etablierung der Differenzierung von humanen iPSC in die myogene Linie.

Toxische Myopathien

Involvierte Mitarbeiter: Joanna Schneider, Stefanie Grunwald

Epigenetische Veränderungen von Muskelstammzellen und Reparaturmechanismen der DNA-Brüche bei Critical Illness Myopathie

Joanna Schneider

Critical Illness Myopathie (CIM) ist eine in Folge einer kritischen Erkrankung erworbene Muskelschwäche und eine häufige Komplikation einer intensivmedizinischen Therapie. Sie ist charakterisiert durch eine Muskelatrophie, schlaffe Parese und respiratorische Insuffizienz. Nach Verlassen des Krankenhauses kann diese Muskelschwäche bei einigen Patienten über mehrere Jahre andauern, häufig sogar lebenslang, obwohl alle Risikofaktoren wie Sepsis, Hyperglykämie, Medikamente usw. nicht mehr präsent sind. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die akute Phase der CIM zur epigenetischen Reprogrammierung von Muskelstammzellen führt, was in einer gestörten Muskelregeneration, einer lang persistierenden Myopathie und einer erhöhten Anzahl doppelsträngiger DNA-Brüche (dsDNA) resultiert. Ziel des Projektes ist es, die innerhalb der ersten Tage nach der Ankunft auf der Intensivstation entstandenen, epigenetischen Veränderungen in Muskelstammzellen von CIM-Patienten zu identifizieren und näher zu charakterisieren. Im Rahmen dieses Projektes führen wir eine Analyse des Epigenoms und Transkriptoms sowie eine Analyse des dsDNA-Bruch-Prozesses der aktivierten Satellitenzellen und frühen Myoblasten von CIM-Patienten durch. Das Projekt ist Teil des Clinical Scientist Programms des Berlin Institut für Gesundheitsforschung und der Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Die Wirkung von Statinen auf den menschlichen Muskel

Stefanie Grunwald

Statine sind effektive Cholesterin-senkende Arzneimittel und werden weltweit millionenfach verschrieben. Sie inhibieren das Protein HMG-CoA-Reduktase, ein Schlüsselenzym der Cholesterin-Synthese. Die Senkung des Cholesterinspiegels im Blut senkt das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant. Warum kann die Statinbehandlung dennoch ein Problem für den Patienten darstellen?

Etwa 10-15 % der Patienten entwickeln unter der Statineinnahme muskuläre Nebenwirkungen, eine sogenannte Statin-induzierte Myopathie (StiM). Dazu gehören z.B. die Erhöhung der Laborwerte für die Creatin-Kinase, Muskelschmerzen (Myalgien) und in seltenen Fällen die Auflösung quergestreifter Muskelfasern (Rhabdomyolyse). Um dies zu erforschen, kombinieren wir klinische und translationale Grundlagenforschung. In der klinischen Studie rekrutieren wir Patienten mit und ohne Muskelbeschwerden unter Statineinnahme und führen Laboruntersuchungen sowie genetische Assoziationsstudien durch. Die Ursachen der StiM sind noch nicht aufgeklärt. Veränderungen im Cholesterinanteil von Membranen im Muskel oder auch Veränderungen im Stoffwechsel von Muskelzellen sind möglich. Im Hauptteil des Projektes untersuchen wir diese Frage auch auf zellulärer Ebene an menschlichen Muskelzellen im Labor. Wir verwenden hierfür ein breites Spektrum biochemischer und molekularbiologischer Methoden sowie Analysen auf Transkriptom- (Next Generationen Sequencing) und Proteom-Ebene. Dies beinhaltet auch die entsprechenden Methoden für die Darstellung und das Analysieren der OMICs Daten. Erste Ergebnisse weisen darauf hin, dass nicht ein Mangel an Cholesterin sondern Veränderungen im Stoffwechsel der humanen Muskelzellen für die StiM verantwortlich sein könnten.

Andere Projekte

Involvierte Mitarbeiter: Henning Langer, Elisabetta Gazzerro

Die unterschiedliche Auswirkung von Gesundheit und Krankheit auf den Muskelstoffwechsel

Henning Langer

Die Skelettmuskulatur ist das größte Organ des menschlichen Körpers. Alters- und krankheitsbedingter Verlust von Muskelmasse führt zu schweren klinischen Komplikationen. Muskeldurchmesser und -kraft sind mit verringerter Sterblichkeit assoziiert. Aufgrund dessen ist die Entwicklung geeigneter Methoden zur Änderung der Muskelmasse ein zentrales Ziel der Myologie geworden. Da aktuell kein Medikament mit diesem Effekt verfügbar ist, sind Training der Muskulatur und Anpassungen der Ernährung aktuell die einzig klinisch relevanten Interventionen zur Vergrößerung der Muskulatur. In diesem Projekt untersuchen wir, welche Rolle Energieverfügbarkeit und Muskelplastizität hierbei spielen. Wir verwenden Modelle der funktionalen Hypertrophie und krankheitsbedingten Atrophie, um die Regulation von Muskelgröße in ihrer Gesamtheit zu analysieren. Zudem beleuchten wir den Effekt von Ernährungsinterventionen auf diese Prozesse. Veränderungen in Größe, Zusammensetzung und Magermasse der Muskulatur werden nach unterschiedlicher Energieaufnahme betrachtet. GC-MS basierende Methoden werden angewandt, um Änderungen des Metaboloms in der Muskulatur, dem Blut und weiteren Geweben zu erfassen. Dieser integrative, systemische Ansatz soll es uns ermöglichen zu analysieren, in welchem Maße Veränderungen des Metaboloms den Veränderungen des muskulären Phänotyps vorausgehen oder diesen widerspiegeln. Die Ergebnisse des Projektes werden unser Verständnis klinisch anwendbarer Strategien zur Verbesserung der Muskelgesundheit vertiefen.

Klinische Forschung

Involvierte Mitarbeiter und Kooperationspartner: Michael Boschmann, Jeanette Schulz-Menger, Elisabetta Gazzerro

- Internationale klinische Studie zum natürlichen Verlauf von Dysferlinopathien

- Muskelstoffwechsel bei fascioskapulohumeraler Muskeldystrophie

- Kardiale Beteiligung bei fascioskapulohumeraler Muskeldystrophie

 

Veröffentlichungen