Kann ein kleines A-Kinase-Ankerprotein eine große Rolle bei Krebserkrankungen spielen?
Woran unsere Studierenden arbeiten...
Auch wenn Sie Ekaterina Perets vielleicht nicht persönlich kennen, so werden Sie sich doch an den Artikel zum jüdischen Neujahr, Rosh ha Shana, erinnern, den wir vor ziemlich genau einem Jahr in Insights hatten. Ekaterina, eine israelische Doktorandin in der Gruppe von Enno Klußmann, hatte kürzlich eine Mail gesehen, die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler einlud, an unserer Schreibwerkstatt ("open-door writing lab“) teilzunehmen. Die Kommunikationsabteilung bietet das alle paar Wochen an. Jede/r kann kommen und erhält individuelle Beratung und Hilfe bei Projekten, die mit Wissenschaftskommunikation zu tun haben. Ekaterina brachte zwei herausfordernde Probleme mit: eine Studie und ihre Dissertation.
Ihr Besuch führte aber zu noch etwas anderem: Sie fasst für Insights ihre Arbeit in Enno Klußmanns Gruppe zusammen; mit der Zielgruppe Studierende und Nicht-Fachleute im Hinterkopf.
Wir laden alle anderen Studierenden ein, Ekaterinas Beispiel zu folgen. Wenn Sie an etwas arbeiten, von dem Sie denken, das könnte unsere Leserinnen und Leser auf dem Campus und darüber hinaus interessieren, melden Sie sich doch bei der Redaktion. Oder achten Sie auf die nächste Einladung zum „open-door writing lab“. Die kommt per E-Mail.
Kann ein kleines A-Kinase-Ankerprotein eine große Rolle bei Krebserkrankungen spielen? Ein Werkstattbericht aus Enno Klußmanns Labor.
Die Fähigkeit von Krebszellen, sich selbst von dem ursprünglichen Tumorherd zu lösen, zu migrieren und in andere Gewebe einzuwandern, kennzeichnet den ersten Schritt der Metastasierung, die wiederum häufig den fatalen Schritt der Krankheitsfortschritts bei Tumorleiden darstellt. Damit dieser Prozess eingeleitet werden kann, müssen Zellen eine komplexe Reorganisation mehrerer intrazellulärer Prozesse erreichen. Die Schritte dieses Wandels werden zusammen als EMT (epithelial-mesenchymale Transition) bezeichnet, und ein zentrales Ziel der modernen Krebsforschung besteht darin, tiefere Einblicke in die Induktion und Regulation der EMT zu gewinnen.
Das Aufbrechen der Verbindungen zwischen metastasierenden Krebszellen und dem Primärtumor stellt in der Regel einen guten Prädiktor für eine schlechte Prognose dar. Diese Art des Wegbrechens spiegelt sich in einigen Fällen durch die Entkopplung extrazellulärer Protein-Protein-Interaktionen wider, durch die die Zellen im Normalfall an die extrazelluläre Matrix gebunden werden. Intrazelluläre Protein-Protein-Bindungen sind allerdings eher ein allgemeines Phänomen, das für jeden Aspekt des Zelllebens von großer Bedeutung ist und aus diesem Grund entsprechend reguliert werden muss. Zahlreiche Proteine haben je nach ihrer Position innerhalb der Zelle unterschiedliche Funktionen und ändern ihre Funktion, wenn sie sich an andere Zellstrukturen ankoppeln. Diese Ankopplung wird häufig durch Gerüstproteine erleichtert, die sich an Membranen oder andere strukturelle Elemente in spezifischen Zellkompartimenten binden können.
Ein Beispiel für ein positionsabhängiges Protein, dessen Fehlfunktion bei verschiedenen Tumoren festgestellt wurde, ist das Signalmolekül mit der Bezeichnung GSK3β. Wenn GSK3β sich im Zytoplasma oder im Kern einer Zelle befindet, besteht dessen wesentliche Rolle in der Übermittlung der für die Entwicklung der Zelle und die Regulation der EMT wichtigen Informationen. Ist GSK3β an diesen Stellen lokalisiert, wirkt es in einem Informationskreislauf, dem sogenannten WnT-Signalweg, mit. Befindet sich das Protein GSK3β jedoch innerhalb der Zellstrukturen, den sogenannten Mitochondrien, so übermittelt es Informationen, die dabei helfen, festzulegen, ob abnorme Zellen überleben oder absterben.
Damit Krebszellen wachsen, überleben und metastasieren können, müssen sie die Signale zerstören, die von GSK3β an andere Proteine weiter unten in der zellulären Befehlskette übermittelt werden. Darum ist es für die Prävention und Behandlung von Krebs von wesentlicher Bedeutung, dass eine angemessene Funktion von GSK3β sichergestellt ist.
Die Aktivität von GSK3β hängt sowohl von seiner Position als auch von den physischen Wechselwirkungen mit anderen Proteinen ab. Unter normalen Bedingungen bleibt das Protein GSK3β aktiv und kann durch eine Phosphatgruppe gehemmt werden. Diese Phosphatgruppe wiederum wird mit Hilfe von Proteinen mit der Bezeichnung Kinasen, einschließlich der Proteinkinase A (PKA), auf ihm platziert. Zu diesem Zweck muss die PKA so nah an das GSK3β-Protein herangebracht werden, dass eine Phosphatgruppe auf das GSK3ß transferiert werden kann, wobei wahrscheinlich Gerüstproteine, wie zum Beispiel das GSK3ß-Interaktionsprotein (GSKIP), als Vermittler dienen.
GSKIP gehört zu der Familie der A-Kinase-Ankerproteine (AKAPs). AKAPs haben ein gemeinsames Merkmal: die Fähigkeit, PKA zu binden und an bestimmten Positionen in der Zelle zu platzieren. So wird durch die Interaktion mit GSKIP nicht nur GSK3ß, sondern auch PKA zu definierten Positionen innerhalb der Zellen geleitet. Die PKA selbst ist dafür bekannt, dass sie zahlreiche Funktionen bei der Krebsentstehung einnimmt. Innerhalb des Komplexes, der GSKIP, PKA und GSK3ß umfasst, kann GSK3β durch PKA mittels Transfer von Phosphat auf GSK3ß gehemmt werden. Dies deutet auf eine mögliche Rolle von GSKIP bei der Krebsentstehung hin, doch bislang sind dessen Funktionen noch nicht geklärt.
Wir haben das GSKIP-Gen in einem Krebszellenmodell ausgeschaltet und festgestellt, dass das Molekül zu spezifischen Prozessen beiträgt, die an der Metastasierung und anderen tumorigenen Effekten beteiligt sind. Fürs Erste können wir sagen, dass das Ausschalten von GSKIP sich auf das Verhalten von Proteinen auswirkt, die wichtige Rollen bei der Signalgebung, der EMT und dem Zellstoffwechsel einnehmen.
1929 entdeckte Otto Warburg die metabolische Reprogrammierung als ein Kennzeichen von Krebserkrankungen und bemerkte, dass schnell wachsende Krebszellen auf andere Methoden der Energieproduktion bauen als gesunde, langsam wachsende Zellen. Laut Warburg produzieren Krebszellen den Großteil ihrer Energie durch die sogenannte anaerobe Glykolyse, während gesunde Zellen Energie durch die in den Mitochondrien ablaufende oxidative Phosphorylisierung (OXPHOS) gewinnen. Diese Umstellung ist laut Warburg wichtig, weil die anaerobe Glykolyse sehr viel schneller abläuft. Während Warburg die Meinung vertrat, alle Krebszellen würden zur schnellen Glykolyse wechseln, haben neuere Studien gezeigt, dass dies nur auf Krebszellen zutrifft, bei denen ein schnelles Zellwachstum mit schnellen Zellteilungen vorliegt. Andere Tumorzellen – zum Beispiel metastasierende Tumorzellen – bevorzugen OXPHOS. In unserer Studie legen wir dar, wie die Auswirkungen von GSKIP auf den Stoffwechsel von uns nachgewiesen wurden und wie wir diese Auswirkungen im Hinblick auf die Dysregulation des Stoffwechsels und der EMT interpretieren.
Es bleiben allerdings noch viele Fragen: Proteine, auf die GSKIP direkt abzielt, müssen ermittelt werden. Das Projekt wirft die typische „Henne-Ei-Frage“ auf: Was wird zuerst von GSKIP beeinflusst – die EMT oder der Stoffwechsel? Unser Ansatz soll zum Verständnis der Mechanismen beitragen, die den Veränderungen dieser Prozesse, die bei der Krebsentstehung zu beobachten sind, zugrunde liegen. Und unser Ansatz deutet darauf hin, dass GSKIP als therapeutische Zielstruktur dienen könnte. Dies wäre hilfreich, da GSKIP und andere AKAPs über Eigenschaften verfügen, die eine Feinsteuerung ihrer Wirkung erlauben könnten. Es könnte möglich sein, das Verhalten von GSK3β an einer Position, an der dessen regulatorische Aktivitäten zur Krankheit beiträgt, zu verändern, ohne dass dadurch Prozesse an anderen Positionen, die für die Gesundheit erforderlich sind, beeinträchtigt werden.
Mehr Informationen zur Arbeitsgruppe von Enno Klußmann finden Sie hier. (eng.)
