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Wie Daten in wichtige Erkenntnisse über Gesundheit und Krankheit verwandelt werden

Auf der Suche nach neuen Juniogruppen für BIH und IRI

Start war im vergangenen Sommer, und nach fünf Monaten hat sie nun wohl endlich den Höhepunkt erreicht: die Auswahl der neuen Nachwuchs-Gruppenleiter. Die Art, wie solche Gruppen zusammengestellt werden, ist bei allen Instituten und Programmen unterschiedlich, und der vorliegende Fall ist alles andere als typisch, denn es sind drei Hauptparteien und zwei Positionen vertreten. Eine Gruppe wird wahrscheinlich am MDC unter dem Dach des Berliner Instituts für Gesundheitsforschung  eingerichtet, dessen Ziel die Zusammenführung der Forschungsarbeit von MDC und Charité ist. Die zweite ist ein gemeinsames Projekt mit dem Integrativen Forschungsinstitut für Lebenswissenschaften in Berlin. Das kurz IRI genannte Programm besteht seit fünf Jahren und bringt beide BIH -Partner und die Humboldt-Universität zusammen.

In beiden Fällen werden Wissenschaftler gesucht, die beim Durchforsten riesiger Datenmengen helfen – hoffentlich auch Informationen aus klinischen Studien – um Erkenntnisse zu schaffen, die letztendlich bei der Diagnose, Behandlung und Prävention von Krankheiten helfen. Ein sehr weites Aufgabenfeld also, und auf die Ausschreibung im Oktober meldeten sich 33 Bewerberinnen und Bewerber mit breit gefächerten Interessen und Fachkenntnissen. Der ideale Kandidat wäre eine Person mit hervorragenden bisherigen Leistungen in der interdisziplinären Forschung als Postdoktorand, die einen der wichtigsten Schritte einer wissenschaftlichen Laufbahn tun will: die Zusammenstellung einer eigenen Gruppe.

Ein Ausschuss aus Experten der drei Institute dampfte die Liste auf acht Leute ein, von denen sieben Ende Februar eine Einladung nach Berlin annahmen, um Vorstellungsrunden, Gespräche mit dem Auswahlausschuss und einzelnen Wissenschaftlern wahrzunehmen. Cornelia Mauerer vom MDC war von Anfang an in die Organisation eingebunden und meint, dass die nächsten Schritte wahrscheinlich rasch ablaufen werden.

„Das ist in der Regel nicht wie bei der Besetzung von Lehrstühlen, wo die Kandidaten oft mehrere Angebote gleichzeitig abwägen“, erklärt sie. „Das dauert dann oft sehr lange. In diesem Fall wird der Ausschuss aufgrund der Qualität der Bewerbungen und der Wichtigkeit der Stellen für die Bewerber die Auswahlrunden und Angebote recht schnell abwickeln können. Die Gruppen können also hoffentlich schon bald eingerichtet werden.“

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Am Donnerstag, den 12. Februar hatten die sieben Kandidaten eine halbe Stunde, um in offener Runde anhand von Präsentationen und der Beantwortung von Fragen einen Eindruck von sich zu vermitteln. Der Festsaal auf dem Campus Mitte, der Einrichtungen von Charité, HU und den Standort für das neue BIMSB-Gebäude beherbergt, war voller Menschen.

BIH-Chef Prof. Erwin Böttinger spricht auf einer Veranstaltung am MDC

Der kürzlich als neuer Vorstandsvorsitzender des BIH berufene Prof. Erwin Böttinger begann den Tag mit einem kurzen Überblick über die Erwartungen an die Entwicklung der biomedizinischen Forschung und der zugehörigen Infrastrukturen in Berlin. „Wir erleben derzeit ein schwindelerregendes Vordringen der Informatik in die Medizin und Biowissenschaften, ein Trend, der das 21. Jahrhundert prägen wird“, erklärte Böttinger. „Heute sieht es so aus, dass Millionen Exome und Genome sequenziert vorliegen und nun verstanden werden müssen. Eine weitere, sehr wichtige Entwicklung betrifft die sich wandelnde Rolle von Patienten und anderen Beteiligten im Forschungsprozess. Gesundheitsdaten und biologische Daten werden von den Servern der Einzeleinrichtungen in die Cloud umgelagert, was neue Fragen zu Lesezugriff und Zugangsberechtigung aufwirft. Wir müssen uns diesen Veränderungen stellen und aktiv eine Gemeinschaft bilden, die beim Umgang mit all diesen Daten auf der Höhe der Zeit ist.”

Berlin bilde ein großartiges „Ökosystem“ für die Biowissenschaften, fuhr er fort, und zwar dank der Entwicklung des BIH, das eine einmalige Vernetzung eines vom Bund geförderten Instituts mit länderfinanzierten Universitäten und Wissenschaftlern darstelle. „Dies wird uns wirklich bedeutende Investitionen in Biowissenschaften und Medizin ermöglichen, und wir können interdisziplinäre Gemeinschaften rund um Schlüsselthemen wie die Gesundheitsdatenwissenschaft bilden.“

Böttinger und Prof. Nils Blüthgen von der Charité erläuterten außerdem die in Entwicklung befindliche Struktur des Campus Mitte, die auf Förderung direkter Interaktionen zwischen den Partnern an BIH und IRI abzielt. Der Standort entwickelt sich immer mehr zum Treffpunkt von Personen und Projekten und stimuliert durch Zusammenfassung von Technologieplattformen und Fachkompetenzen genau die Art von Kollaborationen, wie eine erfolgreiche translationale Forschung sie braucht.

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Die Vielfalt der Themen und Ansätze in den Vorträgen der Kandidaten spiegelt die enorme Bandbreite der Datenarten wieder, um deren Vernetzung sich Wissenschaftler in den eng verbundenen Feldern von Gesundheits- und biologischer Grundlagenforschung bemühen. Und doch gab es mehrere rote Fäden. Einer betraf die Art, wie Forscher sich von der recht allgemeinen Sicht auf das „Referenzgenom“ weiterbewegen zu Variationen von Gensequenzen bei Individuen und Geweben und deren Beitrag zu pathophysiologischen Prozessen. Neben der Sequenzierung liegt ein großer Schwerpunkt darauf, zu verstehen, wie sich die Landschaft des Genoms in verschiedene Typen gesunder und kranker Zellen ändert und Zugang zu Molekülen schafft, so dass Sequenzen in RNA transkribiert und dann als Proteine exprimiert werden können. Die Signaturen dieser Prozesse sind entscheidend, um die Krankheiten zu Grunde liegenden biologischen Mechanismen zu verstehen, neue Wege zur Diagnose zu finden, neue Therapien zu entwickeln und deren Wirkungen zu überblicken. Ein anderes wichtiges Thema ist die Gewinnung von Informationen aus Abbildungen von Zellen und Geweben. Um auf all diesen Gebieten Fortschritte zu erzielen, werden neue Verfahren zum Verständnis der in Hochdurchsatzexperimenten gewonnenen Daten nötig sein, und in vielen Fällen müssen ganz neue Ansätze entstehen.

Dr. Anaïs Bardet, zurzeit Postdoktorandin am FMI in Basel, präsentierte ihre Arbeit zu einer grundlegenden, im gesamten Genom stattfindenden chemischen Veränderung und der Art, wie sie die Expression von DNA-Sequenzen beeinflusst. Bestimmte Moleküle, sogenannte DNA-Methyltransferasen, übertragen Methyl-Markierungen auf Sequenzen, und zwar, wenn die Nukleotide C und G nebeneinander liegen. Dieser epigenetische Prozess hat Einfluss darauf, ob Proteine namens Transkriptionsfaktoren oder andere Moleküle Zugang zu einer DNA-Region erhalten, und was dann passiert. Die Methylierungsmuster ändern sich im Zuge der Zellspezialisierung, bei der Entstehung von Krebs und einer Reihe weiterer Erkrankungen. Bardet hat Verfahren entwickelt, mit denen sich die Aktivität der Transferasen blockieren lässt und weitere Manipulationen zur Steuerung der Markierung bestimmter Sequenzen durchgeführt werden können. Sie untersucht die entstehenden Auswirkungen auf die Aktivität der Transkriptionsfaktoren: manche reagieren auf Änderungen der DNA-Methylierung, andere anscheinend nicht. Sie versucht, mithilfe der gewonnen Daten Computerverfahren zu entwickeln, um vorherzusagen, ob bestimmte Moleküle empfänglich für Änderungen der Methylierung sind, wie sie in verschiedenen biologischen Kontexten auftreten. Diese Prozesse sind zum Beispiel entscheidend bei der Wachstumssteuerung von normalem Gewebe und Tumoren.

Dr. Fabian Spill, Postdoktorand am MIT in Boston, arbeitet an der Entwicklung von Modellen, um aufzuklären, wie Zellen Änderungen der mechanischen Kräfte wahrnehmen, die während Entwicklung, Migration und in anderen Situationen auf sie einwirken und darauf reagieren. Solche Änderungen spielen natürlich eine große Rolle bei der Metastasenbildung, wo Krebszellen einen Tumor verlassen und in andere Gewebe auswandern. Während sich die Zellen durch „weichere“ oder „festere“ Gewebe bewegen, werden neue Signalwege aktiviert, um die Expression von Genen und damit Form, Verhalten und weitere Eigenschaften der Zellen zu ändern. Zwar sind die biochemischen Signalwege laut Spill bereits gründlich erforscht, aber über ihre Beziehung zu äußeren Einflüssen wie mechanische Belastung ist kaum etwas bekannt. Er befasst sich mit Reaktionen von Signalwegen bezüglich der Gene YAP und TAZ, deren Deregulation zur Entstehung vieler Arten von Krebs beiträgt, wenn Zellen auf einer festen oder weichen Matrix kultiviert werden. Seine Hypothese lautet, dass Krebszellen vielleicht „feste“ Barrieren überwinden, indem sie Signale verbergen, die sie in solchen Umgebungen normalerweise freisetzen würden. Eine Modellierung der Synergien zwischen der zellulären Mechanoperzeption und der Biochemie könnte zu neuen Behandlungsansätzen führen, die darauf abzielen.

Dr. Davide Risso, Postdoktorand an der University of California in Berkeley, arbeitet an Fragestellungen zur individuellen Variation, die im Rahmen der Entwicklung einer „personalisierten Medizin“ geklärt werden müssen. Bei diesen Ansätzen werden im Rahmen von Diagnose, Schweregradbeurteilung, Therapieplanung usw. individuelle Unterschiede bei Genom und Lebensweise berücksichtigt. Ein damit verbundener Teil von Rissos Arbeit befasst sich mit grundlegenden biologischen Fragen wie der Ermittlung der Anzahl von Zelltypen in Geweben wie dem Gehirn und deren Reaktionen auf Änderungen. Ein riesiges Problem ist hierbei, Daten aus vielen unterschiedlichen Experimenten zusammenzuführen und zu unterscheiden, welche Effekte auf echte biologische Unterschiede zurückzuführen sind und welche nur aus der Experimentanordnung und -durchführung herrühren. Letztere bezeichnen Wissenschaftler als „unerwünschte Variationen“, und die große Herausforderung besteht im Finden von Möglichkeiten, diese bei Analysen herauszufiltern. Risso hat neue Rechenansätze entwickelt und kürzlich bei der Untersuchung einer Zellklasse zum Einsatz gebracht, der sogenannten L5-Neuronen. Dank dieser Verfahren konnte er Gensignaturen unterscheiden, die solche Zellen in drei verschiedene Subtypen aufspalten; außerdem zeichnete er erfolgreich ihre Entwicklungsstadien auf und setzte sie in Bezug zu anderen Arten benachbarter Zellen. Viele der von ihm entwickelten bioinformatischen Instrumente stehen inzwischen der gesamten Wissenschaft zur Verfügung. Diese Art von Arbeit wird entscheidend bei der Zusammenführung von Daten sein, um die zellulären Prozesse zahlreicher Krankheiten zu durchschauen.

Eine weitere Kandidatin, die zur Beziehung zwischen individueller Variation und Krankheiten forscht, ist Dr. Birte Kehr, derzeit beschäftigt bei dem isländischen Unternehmen deCODE. deCODE nutzt die enorme Menge der innerhalb der isländischen Bevölkerung erhobenen Gesundheits- und Genomdaten, die sich anhand ihrer Merkmale als hervorragende Ressource zur Erforschung derartiger Fragen erwiesen haben. Es ergeben sich tiefgreifende Einblicke aus der Verbindung großer Mengen an Sequenzierungsdaten mit umfassenden Erhebungen zu Gesundheit, Lebensweise und Genealogie der Personen, von denen sie stammen. Diese einmalige Datengrundlage hat es Kehr und ihren Kollegen ermöglicht, Studien zur Variation zwischen einzelnen Genomen durchzuführen – da gibt es riesige Mengen an ursprünglichen Insertionen, Löschungen und Neuordnungen von Sequenzen. Über das Ausmaß solcher Veränderungen und ihre tatsächlichen Auswirkungen auf einzelne Krankheitsrisiken war bisher kaum etwas bekannt. In einem ihrer Projekte wollte Kehr die Insertion einer Sequenz in ein Gen namens CASP8 ausfindig machen. Dieses Molekül spielt eine wichtige Rolle bei der opportunen Auslösung des Zelltods; Störungen dieses Gens oder ähnlicher Faktoren finden sich oft bei Krebs. Andere Arbeiten haben neue Risikofaktoren bei der Entwicklung verschiedener Tumorarten identifiziert.

Dr. Dagmar Kainmüller, derzeit am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden, ist spezialisiert auf Rechenverfahren zur Extraktion von Daten bei verschiedenen bildgebenden Verfahren. Diese Tätigkeit ist ein unentbehrlicher Schritt bei der Entwicklung bildgebender biomedizinischer Verfahren mit hohem Durchsatz oder in großem Maßstab. Früher bedeutete die Auswertung der Bilder aus biologischen Experimenten oder medizinischen Verfahren oft mühsame und zeitraubende Arbeit und somit ein Hindernis für die Ableitung von Informationen aus dem Vergleich von Bildern verschiedener Patienten oder Proben. Kainmueller hat an vielen Projekten gearbeitet, von dreidimensionalen Studien zum Wurm C. elegans – bevorzugtes Versuchstier von Entwicklungsbiologen – bis zu Scans der Wirbelsäule von Mäusen im Embryonalstadium. Sie entwickelt derzeit wirksame neue Methoden zum maschinellen Lernen, die sich auf die aktuellen Kapazitäten „neuronaler Netze“ konzentrieren: Ansätze, mithilfe derer eine Maschine sich selbst beibringen kann, Analysen durchzuführen, die Wissen und Urteilsvermögen von Wissenschaftlern imitieren. Obwohl solche Netze seit vielen Jahren in der Wissenschaft verwendet werden, ist noch nicht restlos geklärt, wie sie eigentlich funktionieren. Die Projekte von Kainmueller helfen, diese Methodik voranzubringen, und sie wendet sie an auf Fragestellungen wie die Identifizierung von Zelltypen und Zellgrenzen anhand Mikroskopdaten und die Auswertung von Bildern aus Scans von Tieren, ähnlich menschlichen CTs.

Dr. Martin Kircher ist Postdoktorand an der Universität Washington und ehemaliges Mitglied der Laborgruppe von Dr. Svante Pääbo in Dresden, bekannt für seine Arbeit zum Genom von Neandertalern und anderen fossiler Arten. Das Bindeglied ist die Untersuchung sehr kurzer DNA-Sequenzen, die sich sowohl aus Fossilien als auch aus bestimmten Gewebearten von Patienten gewinnen lassen. Anhand neuster Verfahren zur Gensequenzierung führt er zwei Haupttypen von Forschung durch, die auf faszinierende Weise verknüpft sind: Einerseits könnten die von ihm produzierten Daten von großer Bedeutung bei der Diagnose von Krebs und anderen Erkrankungen sein, andererseits bringen sie Licht in die Struktur des Genoms und dessen biologische Umgebung. Blut und andere Gewebe enthalten reichlich kleine DNA-Fragmente, Abfallprodukte von Tumoren oder von anderen Krankheiten befallenen Zellen. Identifizierung, Quantifizierung und Vergleich dieser Sequenzen könnten Profile liefern, die äußerst nützlich bei der Diagnose von Patienten und der Erforschung der Therapiewirkungen wären. Außerdem studiert Kircher an den DNA-Fragmenten wichtige Aspekte der Genomarchitektur. Die Enden der Sequenzen liefern Informationen dazu, wo Moleküle wie Transkriptionsfaktoren oder Histone an diese binden, und deren Positionen haben direkten Einfluss darauf, welche Gene in verschiedenen Zell- und Gewebetypen transkribiert werden, bei Gesunden und Kranken. Das liefert eine ganz neue Art von Informationen, die sich dann mit anderen Informationen zur Genomarchitektur kombinieren lassen, um Entwicklungs- und Krankheitsprozesse zu beschreiben.

Letzter Redner des Tages war Dr. Pierre Cauchy, zurzeit Postdoktorand an der Universität Birmingham. In seiner jüngsten Arbeit konzentriert sich Cauchy vor allem darauf, wie Transkriptionsfaktoren wie Ets1 während der Entstehung von Blutzellen an DNA binden, und die Abweichungen bei Erkrankungen wie myeloische Leukämie. Das Blut ist seit langem eines der am besten geeigneten Systeme, um die Zelldifferenzierung zu erforschen, von der Stammzelle bis zur endgültigen, ausdifferenzierten Form, und bei Leukämieerkrankungen ist dieser Ablauf gestört, was auf Verbindungen zwischen Stammzellen und Krebsabläufen hindeutet. Ets1 ist besonders wichtig für die Entwicklung entscheidender Immunzellen namens T-Zellen. Forschungsgruppen am MDC und anderswo befassen sich mit deren genetischer Manipulation in der Hoffnung, Immuntherapien zu finden. Das Verständnis, wie Transkriptionsfaktoren diese Abläufe beeinflussen, ist entscheidend, um Krankheiten zu durchschauen und neue Therapien zu entwickeln, aber bisher war es schwierig, unterschiedliche Arten von Daten zu kombinieren, um die Interaktionen zwischen den Molekülen und DNA-Sequenzen wie Enhancern zu beschreiben, die oft weit entfernt von den Genen liegen und dennoch deren Produktion regulieren. Cauchy nähert sich diesen Fragen mit zwei Ansätzen: Der erste besteht in der Beschreibung der Mechanismen der Genregulation bei Erkrankungen und der Erforschung, was passiert, wenn sie unterbrochen werden; der zweite ist die Durchführung ähnlicher Prozeduren an normalen, gesunden Zellen. Seine Arbeit hat „Fußabdrücke“ aufgezeigt, die Sequenzen erkennen lassen, an die Transkriptionsfaktoren binden – unter verschiedenen natürlichen und manipulierter Bedingungen – und legt die Beziehungen zwischen einigen dieser komplexen Ereignisse und den Mechanismen zur Steuerung der Zellentwicklung offen.

Insgesamt war es ein sehr erkenntnisreicher Tag, und die Vorträge gaben einen breiten Überblick über viele verschiedene Ansätze der rechnergestützten Analyse biomedizinischer Daten. Alle Rednerinnen und Redner präsentierten ihren ganz eigenen Teilaspekt der großen Problematik heutiger Forschung: Riesige Mengen an Informationen so zu vernetzen, dass wir zwischen allgemeinen und einmaligen individuellen Mustern unterscheiden, grundlegende biologische Mechanismen offenlegen und so eingreifen können, dass sowohl Wissenszuwachs als auch greifbarer Nutzen für Patienten entstehen. Zurzeit besteht die Herausforderung für alle Forschenden darin, einen Ansatz und ein Modell zu finden, mit denen sich diese Bemühungen am weitesten vorantreiben lassen, am interdisziplinären und institutionsübergreifenden Standort Berlin. Die unmittelbare Wahl liegt nun beim Auswahlausschuss: alle Teilnehmer der Veranstaltung – besonders natürlich die Kandidatinnen und Kandidaten! – erwarten mit Spannung dessen Entscheidung.