Ein Türsteher der Mitochondrien

24 Stunden am Tag, sieben Tage die Woche produzieren die Mitochondrien in unseren Zellen Energie, die unseren Körper am Laufen hält. Ein Großteil ihrer Arbeit findet entlang der Cristae statt, den tiefen Einstülpungen ihrer inneren Membran. Um zu funktionieren, müssen Cristae ihre Form beibehalten und gleichzeitig präzise steuern, welche Moleküle in die Mitochondrien ein- und austreten. Bei beidem hilft ein Proteinkomplex namens MICOS, der am Eingang der Cristae sitzt. Er stabilisiert ihre Form und dient zudem als molekularer Filter. Ist seine Struktur gestört, kann dies unter anderem zu neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs führen. Wie MICOS genau funktioniert, war bisher unklar.

Ein Team um Evangelia Nathanail, Doktorandin in der Arbeitsgruppe ​„Strukturbiologie Membran-assoziierter Prozesse“ von Professor Oliver Daumke am Max Delbrück Center, und Edoardo Rolando, Doktorand in der Arbeitsgruppe ​„Theoretische und rechnergestützte Biophysik“ von Professorin Cecilia Clementi an der Freien Universität (FU) Berlin, hat nun einen zentralen Bestandteil von MICOS modelliert. Die Simulationen, die in ​„Nature Communications“ veröffentlicht sind, zeigen, wie dessen flexible Strukturen den Eingang zu den Cristae überspannen. So ermöglichen sie kleineren Molekülen den Durchgang und halten größere zurück.

„Unsere Studie deckt nicht nur die molekulare Architektur einer essenziellen zellulären Maschine auf, sondern zeigt auch, wie man hochdynamische Proteinkomplexe modellieren kann, die sich den traditionellen Methoden der Strukturbiologie entziehen“, sagt Daumke, der einer von zwei Letztautor*innen der Studie ist.

Proteine in Aktion

MICOS besteht aus mehreren Kopien verschiedener Proteine. Sein größter Bestandteil, der Mic60-Mic19-Subkomplex, enthält einen langen, ungeordneten Bereich – einen flexiblen Abschnitt ohne feste Form. Seine Flexibilität ist einer der Gründe, warum es bisher schwierig war, ihn abzubilden oder zu modellieren.

Um ein Modell von ihm zu erstellen, kombinierten die Forschenden mehrere Ansätze. Zunächst ermittelten sie per Röntgenkristallographie die Struktur eines Abschnitts von Mic60, der nur bei Tieren vorkommt. Diese kombinierten sie mit Strukturen aus Pilzen und KI-Vorhersagen, um ein virtuelles Modell der menschlichen Version zu erstellen. Ihr Modell hatte zunächst jedoch eine entscheidende Schwäche: Es war statisch und nicht flexibel wie das Original. Mithilfe der AG Clementi simulierte das Team deshalb die Bewegungen des Mic60-Mic19-Subkomplexes computergestützt.

Mitochondrien mit drei sichtbaren Cristae: Der MICOS-Proteinkomplex (blau) fungiert als Türsteher und lässt nur Proteine einer bestimmten Größe in die Cristae hinein oder heraus.

© AI generated image 

Um zu überprüfen, wie nahe das Modell dem menschlichen Subkomplex kommt, verglichen die Wissenschaftler*innen es mit per Massenspektrometrie gewonnenen Strukturdaten menschlicher Mitochondrien, die Dr. Fan Liu vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) bereitgestellt hatte. Sie stellten eine Übereinstimmung von 97 Prozent fest – was darauf hindeutet, dass das Modell die Struktur des menschlichen Subkomplexes sehr genau widerspiegelt.

Im letzten Schritt testete das Team die Türsteher-Funktion des Modells. Zu diesem Zweck fügte es winzige Kugeln hinzu, um den Durchgang von Proteinen unterschiedlicher Größe zu simulieren. Dabei stellten die Forschenden fest, dass der Subkomplex Kugeln mit einem Radius von mehr als zwei Nanometern blockierte. Entscheidend für diese Funktion waren seine ungeordneten Bereiche. ​„Mit einer statischen Struktur hätten wir vielleicht nicht sehen können, wie der Komplex all diese Kugeln abwehrt“, sagt Nathanail. ​„Und genau deshalb brauchten wir einen Ansatz, um ihn in Aktion zu beobachten.“

„Computergestützte Methoden liefern oft beeindruckende Bilder und Videos von molekularen Maschinen bei ihrer Arbeit. Doch diese Ergebnisse lassen sich nur schwer experimentell nachweisen“, fügt Daumke hinzu. ​„Unsere Studie eröffnet nun einen Weg, um das zu tun.“

Mitochondriale Krankheiten besser verstehen

Mitochondrien sind in allen Zellen unverzichtbar. Doch Gewebe mit hohem Energiebedarf wie die Muskeln oder das Gehirn leiden besonders, wenn sie ausfallen. Die Forschenden fanden heraus, dass eine bekannte Mutation bei Patient*innen mit einem geschädigten Sehnerv und einer Entwicklungsstörung des Gehirns den Kern des MICOS-Komplexes verändert. Ihr Modell liefert jetzt eine mögliche Erklärung dafür, wie die Mutation die Erkrankung verursacht.

Um der Hypothese nachzugehen, müssten sie den gesamten Komplex bei seiner Arbeit im Inneren der Mitochondrien beobachten. Bislang hat das Team nur einen Teil davon modelliert. ​„Als nächstes wollen wir uns deshalb seine Struktur direkt in der Zelle anschauen“, sagt Daumke. ​„Uns interessiert besonders, wie er sich im Verlauf von Krankheiten und beim Altern verändert.“

Text: Anita Waltho

Weitere Informationen

• Wie Mitochondrien im Form bleiben
• Von der Faltkunst mitochondrialer Membranen

Daumke Lab

Strukturbiologie Membran-assoziierter Prozesse 

Literatur

Evangelia Nathanail, Edoardo Rolando, Max Ruwolt, et al. (2026): ​„Integrative structural modelling reveals the human Mic60-Mic19 subcomplex as a diffusion barrier in mitochondria.“ Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-026 – 77869‑3

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Mitochondrien mit drei sichtbaren Cristae: Der MICOS-Proteinkomplex (blau) fungiert als Türsteher und lässt nur Proteine einer bestimmten Größe in die Cristae hinein oder heraus. © KI-generiert

Kontakte

Prof. Dr. Oliver Daumke
Leiter der Arbeitsgruppe ​„Strukturbiologie Membran-assoziierter Prozesse“
Max Delbrück Center
oliver.​daumke@​mdc-​berlin.​de 

Prof. Dr. Cecilia Clementi
Leiterin der Arbeitsgruppe ​„Theoretische und rechnergestützte Biophysik“
Freie Universität Berlin
cecilia.​clementi@​fu-​berlin.​de 

Gunjan Sinha
Redakteurin, Kommunikation
Max Delbrück Center
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